【導(dǎo)讀】精準(zhǔn)腫瘤學(xué)是癌癥治療領(lǐng)域的一種變革性范式，它利用分子分析來設(shè)計個性化干預(yù)措施。

近日，中國醫(yī)科大學(xué)/中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“The simultaneous targeted Inhibition of ISG15 and HMGCR disrupts cancer stemness through metabolic collapse and induces synthetic lethality in pancreatic ductal adenocarcinoma”，本研究中，基于先前關(guān)于 ISG15 在胰腺癌干細(xì)胞（CSC）生成中的作用的發(fā)現(xiàn)，研究人員確定了 ISG15 和 HMGCR 在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的共同上調(diào)。同時抑制 ISG15 和 HMGCR 觸發(fā)了合成致死性，有效地根除了 CSC 并阻礙了腫瘤進(jìn)展。為了利用這種協(xié)同作用，研究人員設(shè)計了一種脂質(zhì)體納米平臺，用于共同遞送靶向 ISG15 的 siRNA 和抑制 HMGCR 的他汀類藥物。本研究不僅闡明了 PDAC 發(fā)病機制中 ISG15-HMGCR 調(diào)控軸的新機制，還建立了一種通過代謝靶向破壞癌癥干細(xì)胞性的納米技術(shù)策略。這項工作推進(jìn)了合成致死性在精準(zhǔn)腫瘤學(xué)中靶向侵襲性惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化潛力。

https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03561-x

癌癥干細(xì)胞與合成致死性：為胰腺癌治療帶來新希望

01

胰腺癌（PC）仍是致死率最高的惡性腫瘤之一，由于診斷過晚、進(jìn)展迅速以及治療抵抗，其五年生存率低于 10%。癌癥干細(xì)胞（CSCs）是驅(qū)動腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和化療耐藥的亞群，是這些難題的核心所在，也是關(guān)鍵的治療靶點。合成致死性是一種策略，即同時失活兩個基因會誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，而單獨抑制其中一個基因則不會，這已成為一種有前景的方法，可在清除 CSCs 的同時保護(hù)正常細(xì)胞。然而，在胰腺癌中確定可操作的合成致死性基因?qū)捌錂C制仍是一項未滿足的需求。

ISG15缺失通過合成致死效應(yīng)增強胰腺癌對他汀類藥物的敏感性

02

FDA藥物庫篩選顯示，在胰腺癌（PC）細(xì)胞中敲低 ISG15 后，他汀類藥物的敏感性增強。為了驗證這種關(guān)聯(lián)，研究人員使用慢病毒載體在 BxPC3 和 SW1990 細(xì)胞中構(gòu)建了 ISG15 敲低模型。通過 CCK-8 檢測評估了不同濃度他汀類藥物與 ISG15 敲低的聯(lián)合效應(yīng)。結(jié)果表明，ISG15 敲低與他汀類藥物治療的聯(lián)合使用顯著抑制了細(xì)胞增殖。此外，通過流式細(xì)胞術(shù)分析 CSC 標(biāo)志物 CD44 和 CD133 發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療導(dǎo)致 CSC 樣特征的減少更為顯著。集落形成實驗表明，ISG15 耗竭或他汀類藥物單藥治療適度降低了腫瘤細(xì)胞的存活率，而兩者聯(lián)合則協(xié)同抑制了增殖。值得注意的是，雖然 ISG15 沉默或單獨使用他汀類藥物部分抑制了癌癥干細(xì)胞（CSC）的生成，但雙重靶向幾乎完全消除了球體形成能力，表明具有合成致死性。這些結(jié)果表明，ISG15-他汀類藥物軸可作為消除胰腺癌中由癌癥干細(xì)胞驅(qū)動的耐藥性的新型治療策略。

聯(lián)合敲低 ISG15 和他汀類藥物治療可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞合成致死性

研究結(jié)果還表明，LNP-Kd/他汀通過雙重靶向ISG15和HMGCR實現(xiàn)合成致死效應(yīng)，既能有效清除癌癥干細(xì)胞和實體腫瘤細(xì)胞，又保持了全身耐受性。

結(jié)論

03

總之，通過整合合成致死性、納米技術(shù)和固醇組學(xué)，研究人員開創(chuàng)了一種代謝靶向策略，能夠打擊胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的致命弱點——其對膽固醇可塑性的依賴。這項研究不僅重新定義了 ISG15 作為 PDAC 代謝的關(guān)鍵樞紐，還為下一代納米療法制定了藍(lán)圖，旨在克服治療耐藥性。隨著精準(zhǔn)腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)向多靶點、微環(huán)境感知策略，本平臺展示了機制深度與工程創(chuàng)新如何融合，從而改變難治性惡性腫瘤的治療結(jié)果。

參考資料：

https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03561-x

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