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前言

MET原癌基因的異常激活是驅(qū)動多種實體瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子事件。隨著對其生物學(xué)功能和信號傳導(dǎo)機制的深入理解，MET已從一個基礎(chǔ)研究的分子靶點，演變?yōu)橐粋€具有明確臨床治療意義的靶標(biāo)。

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MET信號通路

MET是一種編碼蛋白酪氨酸激酶的原癌基因，其產(chǎn)物是肝細(xì)胞生長因子的受體，HGF是一種形態(tài)發(fā)生性細(xì)胞因子，能促進細(xì)胞存活、增殖和遷移 。HGF與MET結(jié)合后，誘導(dǎo)受體二聚化并發(fā)生自磷酸化，從而在胞內(nèi)域創(chuàng)建多種適配蛋白的結(jié)合位點，進而激活下游信號級聯(lián)反應(yīng)，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮核心作用。

MET調(diào)控著幾條關(guān)鍵的下游通路，這些通路與其他受體酪氨酸激酶共享部分信號模塊，但也利用了獨特的受體相關(guān)適配子和修飾因子。這些通路包括MAPK、PI3K–AKT、STAT和NF-κB信號級聯(lián) 。MET激活主要通過RAS啟動MAPK信號傳導(dǎo)，激活的MET直接在其胞內(nèi)多功能對接位點或通過適配蛋白SHC間接招募GRB2–SOS復(fù)合物，使鳥苷酸交換因子SOS激活RAS，隨后RAS結(jié)合并激活RAF激酶，啟動MEK–ERK磷酸化級聯(lián)，最終導(dǎo)致ERK1/2入核調(diào)控細(xì)胞周期進程的轉(zhuǎn)錄因子。

MET對PI3K的激活可直接或間接通過RAS實現(xiàn)，活化的PI3K生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），將AKT招募至質(zhì)膜，該過程可被PTEN負(fù)向調(diào)控。AKT信號通過抑制促凋亡因子BAD和增強MDM2介導(dǎo)的p53降解來促進細(xì)胞存活，并激活mTOR刺激蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖 。此外，MET誘導(dǎo)的PI3K–AKT和Src信號還能激活I(lǐng)KK激酶復(fù)合物，導(dǎo)致IκB磷酸化并被降解，釋放NF-κB入核激活促增殖和抗凋亡基因 。磷酸化的MET還能招募并磷酸化STAT3，促進其二聚化和核轉(zhuǎn)位，調(diào)控細(xì)胞增殖和分化相關(guān)基因。

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MET異常的形式

MET的異常激活形式多樣，包括MET外顯子14跳躍（METex14）突變、MET擴增、MET過表達(dá)和MET融合，這些改變在不同腫瘤類型中的發(fā)生率各異 。與罕見的原發(fā)性MET改變相比，獲得性MET擴增和/或過表達(dá)是相對常見的現(xiàn)象，并與獨特的臨床意義和治療反應(yīng)相關(guān) 。

1. MET擴增

MET擴增源于7號染色體長臂7q31區(qū)域的區(qū)域性或局灶性拷貝數(shù)增加?？赏ㄟ^熒光原位雜交或腫瘤組織或循環(huán)游離DNA的下一代測序技術(shù)檢測，但不同臨床試驗采用的技術(shù)和截斷值各不相同。FISH是臨床實踐和試驗中的標(biāo)準(zhǔn)方法，通常將平均每個細(xì)胞的MET基因拷貝數(shù)≥5定義為MET擴增。然而，該方法不一定能區(qū)分多倍體與局灶性MET擴增，這是一個重要局限，因為這兩種不同的基因組改變可能具有不同的預(yù)后和治療意義。

原發(fā)性MET擴增在實體瘤中很少見，在大多數(shù)癌癥類型中發(fā)生率<5% 。然而，在接受某些靶向治療后出現(xiàn)的獲得性MET擴增則更為常見，在EGFR突變的NSCLC中發(fā)生率約為10-25%，在KRAS野生型結(jié)直腸癌中高達(dá)18% 。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了MET靶向藥物在生物標(biāo)志物驅(qū)動的后續(xù)治療中的潛在重要性。

2. MET過表達(dá)

MET過表達(dá)可通過免疫組化（IHC）識別和評分，通常從0到3+，反映染色強度和陽性腫瘤細(xì)胞的比例。MET過表達(dá)通常定義為2+或3+的評分。盡管IHC被廣泛使用，但其局限性在于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的截斷評分和半定量的主觀性，導(dǎo)致觀察者間存在顯著差異。此外，所用抗體的選擇也是一個挑戰(zhàn)，因為研究中使用了多種不同的單克隆和多克隆產(chǎn)品。

MET過表達(dá)是實體瘤中最常見的MET改變形式，其典型發(fā)生率從10%到≥80%不等。值得注意的是，在NSCLC中，MET過表達(dá)與METex14突變和/或MET擴增的相關(guān)性很差，因此不適合作為篩查MET改變的替代工具。

3. MET突變

MET突變可發(fā)生在酪氨酸激酶域（TKD）、胞外信號素（SEMA）域或近膜域。TKD突變導(dǎo)致配體非依賴性的MET自磷酸化和下游信號通路的組成性激活，最常見于1型乳頭狀腎細(xì)胞癌，占這些癌癥的13-20%。

SEMA域的突變通常損害配體結(jié)合、二聚化和激活。N375S是最常見的MET SEMA域改變，在約3-14%的NSCLC中發(fā)生。一些數(shù)據(jù)表明N375S是一個激活突變，但它也可以在沒有癌癥的個體中被發(fā)現(xiàn)，因此其治療意義尚不明確。

MET外顯子14編碼近膜域，包括調(diào)節(jié)性酪氨酸殘基Y1003。MET激活后，該殘基被自磷酸化，作為E3泛素連接酶CBL的對接位點，隨后的CBL介導(dǎo)的MET泛素化導(dǎo)致其內(nèi)化和最終蛋白酶體降解，這是一種負(fù)向自身反饋機制。因此，Y1003的非同義突變或因METex14突變導(dǎo)致的近膜域缺失會損害MET降解，引起MET信號通路的異常激活。METex14突變在NSCLC中罕見但構(gòu)成一個獨特的致癌驅(qū)動突變，占這些癌癥的3-4%。

4. MET融合

罕見的致癌性MET融合可由多種染色體內(nèi)或染色體間重排產(chǎn)生。其精確流行率尚未明確，但據(jù)報道在高達(dá)12%的兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和0.5%的膽管癌和腎細(xì)胞癌中發(fā)生。首個證據(jù)是1984年在人骨肉瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)的TPR-MET融合 。其他報道的致癌性MET融合伴侶包括KIF5B、PTPRZ1、HLA-DRB1、STARD3NL、ST7等。

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MET靶向治療的臨床進展

針對MET異常的治療策略主要包括MET酪氨酸激酶抑制劑、抗MET單克隆抗體、雙特異性抗體和MET靶向的抗體藥物偶聯(lián)物。

1. MET酪氨酸激酶抑制劑

多種MET TKIs已被開發(fā)，根據(jù)其結(jié)合的MET構(gòu)象可分為I型（結(jié)合活性構(gòu)象）、II型（結(jié)合非活性構(gòu)象）和III型（變構(gòu)抑制劑）抑制劑。

在NSCLC中，幾種不同的MET TKIs，包括兩種Ia型（ensartinib和crizotinib）和五種Ib型（capmatinib、tepotinib、savolitinib、gumarontinib和vebreltinib）抑制劑，已在晚期METex14突變型NSCLC患者中進行了測試。

其中，capmatinib、tepotinib和savolitinib已獲批準(zhǔn)用于治療晚期METex14突變型NSCLC 。

在結(jié)直腸癌和其他實體瘤中，早期試驗顯示MET TKIs的療效有限。例如，foretinib和savolitinib在MET驅(qū)動的乳頭狀腎細(xì)胞癌中顯示出有限的抗腫瘤活性（ORR<20%）。

Savolitinib在先前治療的、cfDNA中檢測到MET擴增的晚期CRC患者中無效（ORR為0%） 。

2. 抗MET單克隆抗體與雙特異性抗體

總體而言，抗MET單抗作為單藥治療在MET改變的實體瘤患者中顯示出混合的療效。

例如，onartuzumab聯(lián)合erlotinib在MET陽性NSCLC患者的III期試驗中未能改善ORR、PFS或OS。

雙特異性抗體，特別是靶向EGFR和MET的bsAbs，顯示出更廣闊的前景。Amivantamab是一種MET×EGFR bsAb，在METex14突變型NSCLC的I期CHRYSALIS試驗中提供了持久的臨床獲益（ORR 33%） 。在EGFR突變的NSCLC中，amivantamab聯(lián)合lazertinib在III期MARIPOSA試驗中與標(biāo)準(zhǔn)治療osimertinib相比，在PFS和OS上顯示出統(tǒng)計學(xué)顯著和臨床意義的改善，這得益于amivantamab介導(dǎo)的對MET擴增這一獲得性耐藥機制的緩解。

3. MET靶向抗體藥物偶聯(lián)物

ADCs為靶向MET過表達(dá)的腫瘤提供了有吸引力的治療選擇，因為MET過表達(dá)遠(yuǎn)比METex14突變或擴增常見。Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一種靶向MET的ADC，其有效載荷為微管抑制劑MMAE。在LUMINOSITY試驗中，Teliso-V在EGFR野生型、非鱗狀、MET過表達(dá)的NSCLC患者中顯示出有前景的療效，ORR為28.6%。

基于此數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2025年5月加速批準(zhǔn)了Teliso-V用于治療先前治療的、MET高表達(dá)（IHC 3+染色≥50%腫瘤細(xì)胞）的晚期非鱗狀NSCLC患者。

另一種ADC Telisotuzumab adizutecan（Temab-A）使用與Teliso-V相同的抗MET抗體，但偶聯(lián)了強效的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑adizutecan，旨在靶向MET表達(dá)水平較低的腫瘤以及對MMAE基ADCs敏感性較差的癌癥（如CRC）。在首次人體試驗中，Temab-A在MET擴增的晚期實體瘤患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性（ORR 73%）。

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MET在克服其他療法耐藥中的作用

HGF–MET信號通路在對抗多種抗癌治療（包括靶向藥物、化療和免疫治療）的耐藥中扮演著多方面的角色。

在EGFR突變的NSCLC中，獲得性MET擴增是導(dǎo)致EGFR TKI耐藥的常見機制，發(fā)生率約為10-25%。

為克服這種耐藥，已測試了多種聯(lián)合策略，如tepotinib聯(lián)合osimertinib（INSIGHT 2試驗）和savolitinib聯(lián)合osimertinib（TATTON、ORCHARD和SAVANNAH試驗）。在SAVANNAH試驗中，使用更高的MET截斷值（IHC 3+/≥90%和/或FISH 10+）選擇患者時，觀察到更好的抗腫瘤活性（ORR 49% vs. 9%）。

MET擴增也被報道為KRASG12C抑制劑（如adagrasib）在KRASG12C突變型NSCLC患者中耐藥的獲得性旁路機制，臨床前數(shù)據(jù)表明，雙重阻斷MET和KRASG12C可以克服這種耐藥。此外，MET擴增在約15%的對ALK TKIs耐藥的患者中被檢測到，因此同時靶向ALK和MET可能為這部分患者帶來臨床獲益。

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結(jié)語

盡管capmatinib、tepotinib和savolitinib已獲批用于晚期METex14突變型NSCLC，但在該腫瘤亞型及其他MET改變的癌癥中，治療格局仍存在未滿足的需求。與EGFR突變或ALK重排的NSCLC相比，一線MET TKI單藥治療的臨床獲益更為有限（ORR 57-68%，mPFS約12個月）。

未來的發(fā)展方向包括：1）開發(fā)新型MET靶向藥物，如bsAbs和ADCs；2）探索聯(lián)合策略以克服耐藥機制，如將MET TKIs與免疫檢查點抑制劑或抗血管生成藥物聯(lián)合；3）將MET靶向治療擴展到早期可切除的MET改變的NSCLC的圍手術(shù)期治療中；4）優(yōu)化MET過表達(dá)的定義和檢測方法，以指導(dǎo)ADCs等新療法的患者選擇。

總之，MET改變，包括METex14突變、MET過表達(dá)和MET擴增，現(xiàn)已成為多種實體瘤中可用藥的靶點。在晚期NSCLC中，METex14突變和MET過表達(dá)已是臨床可操作的生物標(biāo)志物。隨著各種治療選擇的出現(xiàn)，優(yōu)化MET靶向藥物的排序?qū)τ谧畲蠡R床獲益至關(guān)重要。因此，通過腫瘤和液體活檢識別每個患者所涉及的耐藥機制，將是未來MET導(dǎo)向治療策略發(fā)展的關(guān)鍵。

參考文獻：

Evolving roles of MET as a therapeutic target in NSCLC and beyond. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Sep;22(9):640-666

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