墨西哥晚期尿路上皮癌HER2表達(dá)特征與預(yù)后分析。

尿路上皮癌預(yù)后較差，治療選擇有限，亟需探索新的靶向治療策略。HER2是腫瘤學(xué)中研究最為深入的靶點(diǎn)之一，其靶向治療已顯著改善乳腺癌和胃癌患者的預(yù)后。然而，HER2在尿路上皮癌中的預(yù)后和預(yù)測意義仍不明確，既往研究結(jié)果存在矛盾。此外，尿路上皮癌缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的HER2檢測標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致各研究間報告的表達(dá)率存在較大差異（6.7%-37.5%）[1,2]。針對墨西哥及拉丁美洲人群的相關(guān)數(shù)據(jù)尤為缺乏。為此，Ortiz-Calderon等人進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，旨在評估墨西哥晚期尿路上皮癌患者HER2表達(dá)的患病率及其臨床意義[3] 。

研究方法

本研究為單中心回顧性研究，納入2017年1月至2022年12月期間確診的肌肉浸潤性尿路上皮癌成年患者。最終50例患者有足夠組織進(jìn)行HER2檢測，39例具備完整的臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。

HER2檢測：使用Leica CB11抗體進(jìn)行免疫組化檢測。結(jié)果判讀參照美國病理學(xué)家協(xié)會乳腺癌HER2檢測指南，分為陽性（3+）、不確定（2+）、低表達(dá)（1+）和陰性（0）。

數(shù)據(jù)收集：收集人口統(tǒng)計學(xué)資料、腫瘤特征及生存數(shù)據(jù)。

統(tǒng)計分析：采用SPSS 29.0。生存分析使用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)。P ≤ 0.05說明具有統(tǒng)計學(xué)意義。

研究結(jié)果

患者情況與腫瘤特征

本研究最初從病理科檔案中識別出84例診斷為晚期（至少為肌層浸潤性）尿路上皮癌的患者。經(jīng)過排除后，最終有50例患者擁有足夠的組織進(jìn)行HER2免疫組化檢測，其中39例具備完整的臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)可供分析。研究人群的中位年齡為79歲（范圍：54-89歲），男性占主導(dǎo)地位（74%），男女比例為2.8:1。大約一半（50%）的患者有非尿路上皮癌的癌癥家族史，以肺癌和胃癌最為常見。此外，68%的患者有吸煙史，中位吸煙指數(shù)為30.7包/年；50%的患者有規(guī)律飲酒史。最常見的合并癥是高血壓（42%）和糖尿?。?4%）。在腫瘤特征方面，70%的原發(fā)腫瘤位于膀胱，26%位于腎盂，4%位于輸尿管。絕大多數(shù)腫瘤（88%）為高級別（G3），最常見的組織學(xué)變異是乳頭狀變異（72%）。在診斷時，44%的患者為局限性疾病，30%為局部晚期疾病，12%已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

表1 患者情況與腫瘤特征

HER2表達(dá)譜

在50例進(jìn)行HER2檢測的患者中，超過半數(shù)（54%， 27例）觀察到HER2表達(dá)（評分≥1+）。具體而言，22%（11例）被歸類為HER2陽性（3+），10%（5例）為不確定（2+），22%（11例）為HER2低表達(dá)（1+）。其余46%（23例）為HER2陰性（0分）。這表明在該墨西哥晚期尿路上皮癌隊(duì)列中，HER2表達(dá)是一個相對普遍的現(xiàn)象。

HER2表達(dá)與腫瘤特征的關(guān)系

分析顯示HER2表達(dá)與特定腫瘤特征相關(guān)。就腫瘤部位而言，HER2表達(dá)（≥1+）在膀胱腫瘤中占25.7%，在腎盂腫瘤中占20.0%，而在輸尿管腫瘤中未觀察到。所有HER2陽性（3+）的腫瘤均為高級別（G3）。值得注意的是，HER2陽性狀態(tài)與疾病分期有關(guān)，其在轉(zhuǎn)移性疾病患者中的比例（50%）高于局限性疾?。?3.4%）和局部晚期疾?。?0%）。組織學(xué)變異分析發(fā)現(xiàn)，微乳頭狀變異腫瘤的HER2陽性率最高（100%），而實(shí)體或肉瘤樣變異中未觀察到HER2表達(dá)。

HER2表達(dá)與臨床結(jié)局

HER2表達(dá)顯示出顯著的預(yù)后價值。在診斷時為非轉(zhuǎn)移性疾病的患者中，HER2陽性狀態(tài)與極高的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)：100%的腎盂HER2陽性腫瘤患者和75%的膀胱HER2陽性腫瘤患者出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。

整個患者隊(duì)列的中位總生存期為24個月。分析顯示，HER2表達(dá)水平與患者生存期存在關(guān)聯(lián)。

• 主要分組比較：HER2陽性（IHC 3+）患者的中位總生存期為9.0個月，而HER2陰性、低表達(dá)及不確定（IHC分別為 0, 1+, 2+）患者的中位總生存期為31.0個月，但此差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性（P = 0.13）。然而，當(dāng)將患者劃分為HER2陰性組（IHC 0）與HER2表達(dá)≥1+（即低表達(dá)、不確定及陽性）組時，兩者生存期差異顯著（41.0個月 vs 13.0個月，P = 0.029）（圖1）。

• 亞組分析：對不同HER2表達(dá)水平亞組的進(jìn)一步分析顯示，生存期呈現(xiàn)梯度差異。HER2陰性（IHC 0）患者的中位總生存期最長，為41.0個月；HER2低表達(dá)（1+）患者為15.0個月；HER2不確定（2+）患者為12.0個月；HER2陽性（3+）患者最短，為9.0個月。盡管存在此趨勢，亞組間的差異未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性（P = 0.174）（圖2）

圖1. HER2陰性患者與HER2評分≥1+患者的總生存期比較

圖2. 不同HER2評分患者的總生存期比較

總結(jié)

本研究首次系統(tǒng)描述了墨西哥晚期尿路上皮癌患者的HER2表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)其患病率較高（54%），且HER2表達(dá)（≥1+）是預(yù)后不良的顯著標(biāo)志，與更短的生存期和更高的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。盡管HER2在尿路上皮癌中作為預(yù)測性生物標(biāo)志物的地位尚未確立，但新興的抗體藥物偶聯(lián)物為HER2表達(dá)患者提供了潛在的治療新選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1] Moktefi A, Poussel D, Liu J, et al. Reappraisal of HER2 status in the spectrum of advanced urothelial carcinoma: a need of guidelines for treatment eligibility. Mod Pathol. 2018;31(8):1270-1281.

[2] Scherrer E, Kang A, Bloudek LM, et al . HER2 expression in urothelial carcinoma, a systematic literature review. Front Oncol. 2022;12:1011885.

[3] Ortiz-Calderon IA, Arias-Ruiz LF, Dorantes-Heredia R, et al. Prevalence and Clinical Outcomes of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Expression in Patients With Advanced Urothelial Carcinoma. World J Oncol. 2025;16(1):51-58.

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