撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

植物化學(xué)物質(zhì)是植物中發(fā)現(xiàn)的化合物，例如生物堿，它們含量豐富且具有高度生物活性，已有研究顯示，生物堿與多種年齡相關(guān)疾病相關(guān)，包括癌癥、2 型 糖尿病、炎癥等等。其中，可可堿是一種常見的膳食生物堿，在可可豆中含量豐富，已被證實(shí)與模式動(dòng)物的壽命延長以及人類的健康益處有關(guān)（例如降低心臟病風(fēng)險(xiǎn)） 。盡管如此，它受到的科學(xué)關(guān)注仍然相對有限。

近日，倫敦國王學(xué)院的研究人員在Aging期刊發(fā)表了題為：Theobromine is associated with slower epigenetic ageing 的研究論文。

該研究表明，常見的膳食生物堿——可可堿，與人體表觀遺傳衰老速度的顯著減慢相關(guān)。這不僅僅是對愛吃巧克力的人的福音，更可能為我們理解飲食與健康衰老的關(guān)系打開了一扇新大門。

論文通訊作者Jordana Bell教授表示，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，黑巧克力中的一種關(guān)鍵成分（可可堿）與保持年輕狀態(tài)之間存在聯(lián)系。當(dāng)然，這并不是說人們應(yīng)該多吃黑巧克力，但這項(xiàng)研究可以幫助我們了解日常食物可能蘊(yùn)藏著通往更健康、更長壽的線索。

何為“表觀遺傳時(shí)鐘”？——衡量衰老的新標(biāo)尺

要理解這項(xiàng)研究的意義，我們首先要了解什么是“表觀遺傳時(shí)鐘”。我們都知道，我們的實(shí)際年齡是“時(shí)序年齡”，但它未必能準(zhǔn)確反映我們身體的真實(shí)“生物學(xué)年齡”。例如，兩位同為 50 歲的人，一位身體機(jī)能如同 45 歲，另一位卻像 55 歲。他們的生物學(xué)年齡是不同的。

隨著歲月流逝，我們 DNA 上的“化學(xué)修飾”會(huì)發(fā)生規(guī)律性的變化（主要是 DNA 甲基化水平的增加）。通過分析這些變化，可以構(gòu)建出像時(shí)鐘一樣的模型，來精準(zhǔn)估算一個(gè)人的生物年齡，這就是“表觀遺傳時(shí)鐘”。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)主要使用了兩種著名的“表觀遺傳時(shí)鐘”：

• GrimAge 時(shí)鐘：被公認(rèn)為預(yù)測壽命和健康壽命能力極強(qiáng)的時(shí)鐘，其“加速度”數(shù)值越低，意味著衰老得越慢。

• DNAmTL 時(shí)鐘：用于估算細(xì)胞中的端粒長度，端粒是染色體末端的“保護(hù)帽”，其長度與細(xì)胞分裂潛力相關(guān)，是衰老的一大標(biāo)志。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：可可堿，與延緩衰老顯著相關(guān)

研究團(tuán)隊(duì)在歐洲兩個(gè)獨(dú)立的大型人群隊(duì)列中展開了分析。首先，他們在英國的 TwinsUK 隊(duì)列（509 名健康女性）中發(fā)現(xiàn)，血液中可可堿（theobromine）的濃度越高，GrimAge 時(shí)鐘的衰老加速度就越低，同時(shí) DNAmTL 時(shí)鐘評估的端粒長度也更長。這兩個(gè)關(guān)聯(lián)都具有高度的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

一個(gè)關(guān)鍵問題是：人們常同時(shí)既吃巧克力又喝咖啡，而它們都含有甲基黃嘌呤類物質(zhì)（例如咖啡因、可可堿等）。那么，這個(gè)抗衰老效果是可可堿獨(dú)有的，還是只是咖啡因等其他成分的“影子”？

研究團(tuán)隊(duì)通過精密的統(tǒng)計(jì)分析排除了這種干擾。他們發(fā)現(xiàn)，可可堿的效果是獨(dú)立且特異的。即使在模型中同時(shí)考慮了咖啡因、茶堿等其他甲基黃嘌呤物質(zhì)的影響，可可堿與延緩衰老的關(guān)聯(lián)依然堅(jiān)挺。

更令人信服的是，這一發(fā)現(xiàn)在德國的 KORA 隊(duì)列（1160 名男性和女性）中得到了完美復(fù)現(xiàn)。這表明了可可堿的抗衰老效應(yīng)并非偶然，在不同人群中都具有普適性。

深入探索：效果在吸煙者中更明顯？

后續(xù)分析還揭示了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：可可堿與延緩衰老的關(guān)聯(lián)在當(dāng)前或既往吸煙者中尤為顯著。

研究團(tuán)隊(duì)推測，這可能是因?yàn)槟峁哦?huì)誘導(dǎo)肝臟中代謝可可堿的酶活性增強(qiáng)，影響了可可堿在體內(nèi)的代謝過程，從而放大了其生物學(xué)效應(yīng)。當(dāng)然，這絕不意味著吸煙有益，而是提示了可可堿與某些環(huán)境因素之間可能存在復(fù)雜的相互作用。

從相關(guān)性到因果性：我們該如何解讀？

需要強(qiáng)調(diào)的是，這項(xiàng)研究是觀察性的，它揭示了可可堿水平與表觀遺傳衰老速度之間的關(guān)聯(lián)，但還不能直接證明是可可堿導(dǎo)致了衰老減慢?？赡艽嬖谄渌粗蛩赝瑫r(shí)影響了可可堿水平和衰老時(shí)鐘。

不過，這項(xiàng)研究為“可可堿直接起效”提供了有力的間接證據(jù)：

1、特異性：效果是可可堿獨(dú)有的，與其他結(jié)構(gòu)相似的分子無關(guān)。

2、穩(wěn)健性：在兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中均得到驗(yàn)證。

3、生物學(xué)合理性：此前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明可可堿能延長線蟲的壽命。

那么，這是否意味著我們應(yīng)該立刻大量購買高濃度可可的巧克力或補(bǔ)充劑呢？這可能還為時(shí)尚早。研究團(tuán)隊(duì)指出，可可堿可能只是“信使”，其背后可能代表著富含可可的飲食（例如黑巧克力）中其他有益成分（例如黃烷醇）的綜合作用，黃烷醇對心血管健康的益處已是公認(rèn)的。

展望未來：從“發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)”到“揭示機(jī)制”

這項(xiàng)研究將一種常見的膳食成分（可可堿）與深層的分子衰老標(biāo)志（DNA 甲基化）聯(lián)系了起來，開辟了新的研究方向。未來的研究需要——開展介入性臨床試驗(yàn)，直接驗(yàn)證補(bǔ)充可可堿是否能主動(dòng)減緩人的表觀遺傳衰老；深入探索可可堿發(fā)揮作用的分子機(jī)制，它是否通過影響 DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性來直接調(diào)控表觀基因組？亦或是通過改變腸道菌群來間接發(fā)揮作用？

這項(xiàng)研究也為我們提供了一個(gè)迷人的視角：日常飲食中的微小分子，或許正悄然影響著我們身體內(nèi)部的衰老時(shí)鐘?？煽蓧A，這個(gè)藏在可可豆中的低調(diào)化合物，可能是連接美味與健康長壽的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

論文鏈接：

https://www.aging-us.com/article/206344