胱天蛋白酶募集域蛋白9（ caspase recruitment domain–containing protein 9 ，CARD9）是 介 導(dǎo)真菌模式識(shí)別受體信號(hào)向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵銜接蛋白。 CARD9 缺陷是一種常染色體隱性遺傳的原發(fā)性免疫缺陷病，可導(dǎo)致嚴(yán)重甚至危及生命的真菌感染。其中， CARD9 缺陷相關(guān)的暗色真菌感染臨床上頑固難治、預(yù)后不良， 給臨床診療帶來極大挑戰(zhàn)， 但其免疫病理機(jī)制仍未完全闡明。

近日，北京大學(xué)第一醫(yī)院王曉雯團(tuán)隊(duì)聯(lián)合 北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新 中心白凡團(tuán)隊(duì) 、清華大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王文彥團(tuán)隊(duì)，在 The Journal of Clinical Investigation 發(fā)表題為

CARD9-dependent macrophage plasticity regulates effective fungal clearance

研究團(tuán)隊(duì)以疣狀瓶霉為代表菌株，在 WT 與 Card9 KO 小鼠足墊建立暗色真菌皮下感染模型，發(fā)現(xiàn) Card9 缺陷小鼠對(duì)感染的易感性顯著升高。結(jié)合感染局部的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，巨噬細(xì)胞是皮損中 CARD9 表達(dá)最為豐富的免疫細(xì)胞群，提示其在疾病發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用，并成為本研究進(jìn)一步深入分析的核心。

進(jìn)一步研究證實(shí)， TREM2 high 巨噬細(xì)胞亞群在 Card9 缺陷小鼠及患者暗色真菌感染皮損中均顯著富集。功能上，這類巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出殺真菌能力下降、活性氧（ ROS ）生成減少 、促炎因子分泌減少 ，導(dǎo)致抗真菌 天然 免疫功能受損。同時(shí)， TREM2 high 巨噬細(xì)胞還能通過多條免疫抑制相關(guān)信號(hào)通路與 Th1 細(xì)胞形成緊密互作，促進(jìn) Th1 細(xì)胞出現(xiàn) “ 耗竭樣 ” 表型，從而進(jìn)一步削弱抗真菌適應(yīng)性免疫反應(yīng)（圖1）。

圖 1 . Card9 缺陷小鼠中富集 的 TREM2 high 巨噬細(xì)胞 促進(jìn) Th 1 細(xì)胞 耗竭

在分子機(jī)制層面，研究發(fā)現(xiàn)暗色真菌刺激下， CARD9 缺陷巨噬細(xì)胞中 NF-κB 信號(hào)通路活化受限，而 PI3K/AKT/GSK3β/CREB 通路活性顯著增強(qiáng)，繼而上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子 C/EBPβ 的表達(dá)與活性。 研究進(jìn)一步證實(shí) C/EBPβ 可直接結(jié)合 TREM2 啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn) TREM2 轉(zhuǎn)錄，從而驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向抗炎表型偏移并影響其 抗真菌 功能。

在治療探索方面，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)阻斷 TREM2 的中和抗體可顯著減少 Card9 缺陷小鼠中 TREM2 high 巨噬細(xì)胞的比例，并緩解 T 細(xì)胞耗竭狀態(tài)，從而有效減輕疾病進(jìn)程并降低局部真菌負(fù)荷。此外，體外利用 siRNA 敲低巨噬細(xì)胞 TREM2 表達(dá)，同樣可增強(qiáng) Card9 缺陷 巨噬細(xì)胞的暗色真菌殺傷能力及 ROS 生成，進(jìn)一步支持 TREM2 作為潛在治療靶點(diǎn)的可行性（圖2）。

圖 2 . 阻斷 TREM2 的中和抗體顯著 改善 Card9 缺陷小鼠疾病進(jìn)程

綜上， 本研究系統(tǒng)闡明了 CARD9 通過調(diào)控巨噬細(xì)胞可塑性影響抗真菌免疫的關(guān)鍵機(jī)制，揭示了 TREM2 high 巨噬細(xì)胞在 CARD9 缺陷相關(guān)暗色真菌感染中的病理作用及其 作為靶點(diǎn)的 潛在治療價(jià)值。 該研究不僅加深了對(duì) CARD9 缺陷免疫病理機(jī)制的理解，也為未來靶向免疫調(diào)控的治療策略提供了新的理論依據(jù) ， 拓展了免疫治療在感染性疾病的應(yīng)用 。

北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科王曉雯教授，北京大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心 白凡教授及清華大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王文彥 助理研究員 為本研究的共同通訊作者。北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科張璐 ， 北京大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心 唐志淳 ，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科 張 逸 和 劉文杰為本研究的共同第一作者。 本研究得到了 北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科 李若瑜教授 和 清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 傅陽心教授的重要支持。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 蔣海濤 和 余莉 ， 北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科 雷可歆和馬玉帛 為本 研究 提供了重要幫助。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/188827

制版人： 十一

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