近日，歌禮制藥發(fā)布了其口服小分子GLP-1藥物ASC30的II期研究數(shù)據(jù)。

在125名肥胖或超重受試者中，60毫克劑量組的體重下降高達7.7%，且未觀察到減重平臺期。

消息發(fā)布后，歌禮制藥股價在12月9日盤中大漲超過20%。實際上，今年以來歌禮制藥股價漲幅約4倍，在醫(yī)藥行業(yè)中位居前列。

01

數(shù)據(jù)驚艷

ASC30是歌禮制藥開發(fā)的一款小分子GLP-1R完全偏向激動劑。

根據(jù)歌禮制藥公開資料，該藥具有獨特和差異化性質(zhì)，既可每日一次口服也可每月一次至每季度一次皮下注射作為治療療法和維持療法，用于長期體重管理。而且不受飲食限制，可在全天任一時間服用。其專利保護期至2044年。

本次公布的是一項在美國多個中心開展的II期研究數(shù)據(jù)，旨在評估與安慰劑相比，20毫克、40毫克和60毫克ASC30片作為單藥療法在無糖尿病的肥胖受試者(BMI≥30.0 kg/m2)或無糖尿病但伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的超重受試者(BMI≥27.0 kg/m2)中的療效與安全性。

研究共入組125名受試者，經(jīng)過13周治療后，與安慰劑相比，ASC30片所有劑量組(20毫克、40毫克、60毫克)均達到了主要終點，顯示出統(tǒng)計顯著性與臨床意義的體重下降（p值<0.0001），而且體重下降呈劑量依賴性，未觀察到減重平臺期。

在最高60毫克劑量組中，經(jīng)安慰劑校正后的平均體重下降高達7.7%。80.0%接受60毫克每日一次ASC30治療的受試者體重下降≥5%，而安慰劑組為4.2%。

此外，ASC30也達到了次要和探索性終點，在多項心血管風(fēng)險標志物上表現(xiàn)出改善效果。意味著該藥未來可能應(yīng)用于更多適應(yīng)癥，具有廣闊的價值空間。

安全性方面，ASC30顯示出同類最佳潛力。所有胃腸道不良事件(AE)的嚴重程度均為1級(輕度)和2級(中度)，且大部分發(fā)生在劑量滴定期間。無3級(重度)或以上胃腸道不良事件，未觀察到肝臟安全性信號，亦無ALT/AST/TBL升高。

在各劑量組中，ASC30片因不良事件導(dǎo)致的停藥率分別為7.3%(20毫克)、7.5%(40毫克)和0.0%(60毫克)，安慰劑組為0.0%。

02

兩大王牌

近幾年，以GLP-1為靶點的減重藥物已成為新藥研發(fā)最熱門，也是最卷的賽道之一。司美格魯肽和替爾泊肽相繼登頂全球“藥王”寶座。

而在新一代GLP-1藥物開發(fā)中，偏向性激動劑受到關(guān)注。

GLP-1受體偏向性激動劑通過選擇性激活特定信號通路，如優(yōu)先激活G蛋白通路而非β-arrestin通路，從而影響療效與耐受性。

研究顯示，禮來的替爾泊肽在GLP-1受體上就表現(xiàn)出一定偏向性——更易促進cAMP生成，而較少招募β-arrestin。其成功也在一定程度上證明了偏向性激動機制的潛力。

ASC30作為一種新型口服GLP-1R偏向性小分子激動劑，不招募β-arrestin，雖然在進度上不是最快，但依然在同類藥物中展現(xiàn)出競爭優(yōu)勢。

圖1 ASC30同類藥物比較

圖片來源：歌禮制藥ObesityWeek展示壁報

禮來的orforglipron是全球進展最快的小分子口服GLP-1R激動劑。其在治療肥胖的3期臨床研究ATTAIN-1中，36mg劑量組治療72周減重11.5%（經(jīng)安慰劑矯正）。

ASC30與orforglipron化學(xué)結(jié)構(gòu)高度相似，屬于完全偏向性GLP-1受體激動劑。ASC30目前僅有13周的減重數(shù)據(jù)，對于長期療效還有待驗證。

但歌禮藥業(yè)特別強調(diào)該藥在胃腸道耐受性方面的優(yōu)勢。根據(jù)新聞稿，每周滴定直至目標劑量的ASC30嘔吐發(fā)生率約為orforglipron中觀察到的嘔吐發(fā)生率的一半。每周滴定的ASC30的胃腸道耐受性與orforglipron每四周滴定的結(jié)果相當。

圖2 每周滴定ASC30和orforglipron的胃腸道不良反應(yīng)對比

圖片來源：歌禮藥業(yè)

其他競爭藥物中，杭州先為達的埃諾格魯肽（Ecnoglutide）在SLIMMER臨床3期研究顯示：治療4周時，即顯示出明顯的體重減輕；在第40周時，最高劑量（2.4mg）組平均體重較基線降低13.2%，而安慰劑組增加0.1%（p<0.0001）。至第48周時，體重降幅進一步提升至15.4%（安慰劑校正后為15.1%）。

碩迪生物的aleniglipron（GSBR-1290）IIb期臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)安慰劑校正后，45、90、120mg治療36周減重幅度分別為8.2%、9.8%、11.3%，與禮來的orforglipron療效相當。65%的患者出現(xiàn)惡心，32%出現(xiàn)嘔吐，11%因不良事件停藥。

而且ASC30雙重給藥方式（口服/注射）也為其在肥胖治療領(lǐng)域帶來差異化優(yōu)勢。

ASC30皮下注射劑型可實現(xiàn)每月一次或更低頻率的長效給藥，目前已在美國開啟ASC30用于肥胖癥患者的每月一次或更低頻率皮下注射IIa期研究，并完成首批受試者給藥。預(yù)計將于2026Q1獲得頂線數(shù)據(jù)。

歌禮藥業(yè)還瞄準了“減重不減肌”賽道，開發(fā)了ASC47。這是一款脂肪靶向、每月一次皮下注射的THRβ選擇性小分子激動劑。

其在LDL-C偏高的健康受試者和肥胖癥患者中的Ib期單次皮下注射研究分別顯示出了長達26天和40天的半衰期，支持每月一次至每兩月一次給藥。

ASC47在肥胖癥患者中單次皮下注射（90毫克）后表現(xiàn)出減重跡象。經(jīng)安慰劑校準后的平均減重為0.2%（第29天）、1.0%（第43天）以及1.7%（第50天，峰值），且顯示出良好的耐受性，未出現(xiàn)SAE，未出現(xiàn)由于AE導(dǎo)致的退出。

同時，ASC47展現(xiàn)出聯(lián)用潛力。其與GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑多肽ASC31聯(lián)用使體重下降44.8%，而ASC31單藥使體重下降19.1%，聯(lián)合用藥較單藥減重效果相對提升134%。ASC47與替爾泊肽聯(lián)用使體重下降38.1%，而替爾泊肽單藥使體重下降20.4%，聯(lián)合用藥較替爾泊肽單藥減重效果相對提升87%。

除了ASC30和ASC47這兩大王牌，歌禮藥業(yè)還在不斷豐富其減重藥物管線。

近日，歌禮藥業(yè)宣布每月一次新一代胰淀素(amylin)受體激動劑ASC36和每月一次新一代GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑ASC35復(fù)方制劑進入臨床開發(fā)階段，預(yù)計將于2026Q2向美國FDA遞交IND。同時，已選定其首款口服GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑多肽ASC37口服片作為臨床開發(fā)候選藥物，預(yù)計2026年第二季度向美國FDA遞交ASC37口服片治療肥胖癥的IND。

03

戰(zhàn)略轉(zhuǎn)身

2018年，歌禮制藥成為港交所18A規(guī)則下（允許未盈利生物科技公司上市）首家上市企業(yè)。

上市之初，歌禮制藥曾被稱為“中國本土丙肝一哥”，主打丙肝治療藥物戈諾衛(wèi)（達諾瑞韋鈉）及代理羅氏的長效干擾素“派羅欣”，接近盈利邊緣。

然而，隨著戈諾衛(wèi)醫(yī)保談判失利，羅氏收回派羅欣代理權(quán)，丙肝治療藥物更新?lián)Q代以及乙肝管線不及預(yù)期，歌禮制藥原本的病毒性疾病核心業(yè)務(wù)變得困難重重，公司不得不調(diào)整戰(zhàn)略方向。

對比公司近幾年公布的研發(fā)管線，歌禮制藥幾乎完全放棄了曾經(jīng)重點投入的病毒性疾病、MASH以及腫瘤產(chǎn)品管線。包括公司曾寄予厚望的MASH管線ASC41——一款處于臨床3期階段的THRβ激動劑，也被決定不再進行進一步研發(fā)。

一系列斷舍離后，歌禮在2024年轉(zhuǎn)而聚焦于減重代謝藥物管線，成為公司對未來方向的“關(guān)鍵一搏”。

絕境之中，歌禮制藥似乎已重新錨定戰(zhàn)略方向，一系列減肥管線快速推進中，股價也在今年大幅上漲。

但不得不注意，減重賽道已成為新藥研發(fā)最“卷”的賽道之一，歌禮制藥未來面臨的競爭壓力和商業(yè)化挑戰(zhàn)相當嚴峻。

在全球范圍內(nèi)，諾和諾德和禮來已經(jīng)占據(jù)了GLP-1市場的主導(dǎo)地位。在國內(nèi)市場，信達生物、恒瑞醫(yī)藥等商業(yè)化經(jīng)驗豐富的企業(yè)的減重產(chǎn)品已進入臨床后期，賽道擁擠程度遠超當年的丙肝市場。而且隨著2026年司美格魯肽化合物專利到期，多款仿制藥已虎視眈眈，將進一步加劇市場競爭。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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