隨著全球猴痘（ mpox ）疫情持續(xù)擴(kuò)散，感染后免疫能否持久、傳統(tǒng)天花疫苗是否仍具保護(hù)效力、哪些抗原是最關(guān)鍵的中和靶點(diǎn)、以及 免疫血清 是否能在體內(nèi)提供真實(shí)保護(hù)，成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域關(guān)注的 重要 問(wèn)題。

近期，廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙金存/王延群團(tuán)隊(duì)聯(lián)合 廣州市 CDC 、廣州海關(guān)技術(shù)中心和 深圳市第三人民醫(yī)院 等 多家單位，在

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猴痘作為繼天花后最重要的正痘病毒感染，自 2022 年以來(lái)多次引發(fā)全球性暴發(fā)。盡管第三代 MVA-BN 疫苗已在多個(gè)國(guó)家使用，但其交叉中和效應(yīng)有限，保護(hù)機(jī)制和免疫持久性仍不明朗。此外，多國(guó)人群間既往天花疫苗接種史差異巨大，使得人群免疫格局更加復(fù)雜。在此背景下，本研究以抗體水平、抗原識(shí)別譜、中和 滴度 、動(dòng)物模型保護(hù)效應(yīng)為核心，系統(tǒng)性回答了以下關(guān)鍵問(wèn)題：1. 不同暴露背景人群對(duì) MPXV 的體液免疫水平是否存在差異？2. 病毒 不同 抗原 對(duì)中和滴度的貢獻(xiàn)度排名？3. 既往的天花疫苗免疫對(duì)猴痘感染后的體液應(yīng)答是否有影響？4. 不同人群免疫 抗體是否能在動(dòng)物體內(nèi)提供真實(shí)的保護(hù)？

研究團(tuán)隊(duì)采集了四類人群共 230 余份血漿樣本：急性猴痘患者（ 32 例），猴痘康復(fù)者（ 23 例），歷史天花疫苗接種者（ 115 例），未接種對(duì)照人群（ 31 例），并系統(tǒng)檢測(cè)： (1) ：針對(duì) MPXV 和 VACV 的 12 種主要 膜 蛋白 IgG ； (2) ： MPXV 與 VACV 的中和抗體 滴度 FRNT 50 ； (3) ：抗原特異性抗體耗竭實(shí)驗(yàn) ， 解析哪個(gè)抗原貢獻(xiàn)最大； (4) ：免疫血清過(guò)繼轉(zhuǎn)移小鼠保護(hù)實(shí)驗(yàn) ，闡明 人體抗體是否能保護(hù)動(dòng)物 ； 通過(guò) PCA 、相關(guān)性分析、功能驗(yàn)證等方式構(gòu)建了 相對(duì) 完整的正痘病毒體液免疫特征及保護(hù)關(guān)聯(lián)圖譜 。

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)， MPXV 的兩類病毒粒子 IMV （細(xì)胞內(nèi)成熟體）和 EEV （細(xì)胞外包膜體）各有關(guān)鍵中和靶點(diǎn)： IMV 的主要中和抗原：抗原耗竭實(shí)驗(yàn)顯示，在患者與疫苗接種者中： A29 貢獻(xiàn)最高， M1 與 E8 貢獻(xiàn)顯著， H3 貢獻(xiàn)較弱； EEV 的主要中和抗原： A35 與 B6 ， 兩者去除任意一個(gè)都 可能會(huì) 顯著降低中和能力， 此外不同個(gè)體各類膜蛋白誘導(dǎo)的中和抗體比例存在多樣性， 未來(lái) 可能會(huì)發(fā)現(xiàn) 更多的保護(hù)性膜蛋白 ，不斷 完善 保護(hù)性 膜蛋白的 種類 。

盡管 40 歲以上的既往天花疫苗接種者均能檢測(cè)到 MPXV 交叉反應(yīng)抗體，但抗體滴度隨年齡上升而上升（可能與 早期 天花疫苗多次 加強(qiáng)免疫相關(guān)）；中和滴度普遍較低（ FRNT 50 < 61 ），中和陽(yáng)性率在無(wú)補(bǔ)體情況下僅 33.9% ；這意味著歷史疫苗對(duì)當(dāng)前猴痘流行 在中和抗體評(píng)估方面 保護(hù) 能力 有限，需要更具針對(duì)性的現(xiàn)代疫苗策略。

本研究利用 部分同時(shí)免疫過(guò)天花疫苗和感染猴痘的人群 數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：既往天花疫苗免疫不會(huì)影響猴痘感染后的 MPXV 特異性抗體反應(yīng)，感染后的 MPXV 抗體水平仍能顯著提升，與非免疫者沒(méi)有顯著差異。 這 可能是免疫歷史時(shí)間 久遠(yuǎn) 的原因， 但也有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)不同國(guó)家人群由于疫苗規(guī)劃背景不同，可能存在差異； 后期有待擴(kuò)大 人群 數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。為驗(yàn)證抗體是否具有保護(hù)意義，團(tuán)隊(duì)將不同 免疫背景 人群血漿 過(guò)繼 轉(zhuǎn)移至 BALB/c 小鼠，并攻毒 監(jiān)測(cè) 。結(jié)果顯示：急性期與康復(fù)者血漿均顯著降低肺部病毒載量， 血清 中和 抗體滴度（ FRNT 50 ）與體內(nèi) 小鼠肺部病毒滴度 呈明確負(fù)相關(guān)（ r 2 =0.4489 ），臨床癥狀（體重下降、肺部病理）亦明顯改善。說(shuō)明： 人體 中和 抗體不僅在體外能中和病毒，也能在體內(nèi)真實(shí)抑制病毒復(fù)制，構(gòu)成明確的保護(hù)關(guān)聯(lián)指標(biāo)。

本研究系統(tǒng)解析：關(guān)鍵 膜蛋白對(duì) 中和 抗體滴度的貢獻(xiàn)度，明確關(guān)鍵靶蛋白 ； 系統(tǒng)闡明 人群免疫差異的影響因素（年齡、接種史）；體液免疫的體內(nèi)保護(hù)證據(jù)；這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于設(shè)計(jì)高效新型猴痘疫苗 ， 建立免疫關(guān)聯(lián)指標(biāo)，為疫苗評(píng)估提供可量化指標(biāo) 提供重要參考 。

研究結(jié)果示意圖：天花免疫與猴痘抗體相連的“免疫之橋”

猴痘感染后能否長(zhǎng)期獲得保護(hù)、抗體是否會(huì)快速下降、是否會(huì)再感染等核心問(wèn)題備受關(guān)注。團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了覆蓋長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的猴痘康復(fù)者隨訪研究，系統(tǒng)揭示了猴痘感染后抗體免疫逐漸下降但T細(xì)胞免疫持久存在的獨(dú)特規(guī)律，為評(píng)估再感染風(fēng)險(xiǎn)、制定疫苗加強(qiáng)策略提供了重要科學(xué)依據(jù)。

該團(tuán)隊(duì)自 2022 - 2024 年連續(xù)招募猴痘患者及康復(fù)者，共納入 40 例 PCR 診斷的猴痘感染者以及相應(yīng)對(duì)照隊(duì)列，涵蓋急性期、 6 個(gè)月、 9 個(gè)月、 12 個(gè)月、 15 個(gè)月和 18 個(gè)月多個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，形成了隨訪時(shí)間長(zhǎng)、時(shí)間點(diǎn)密集、免疫檢測(cè)全面的猴痘臨床隊(duì)列之一 。研究覆蓋了免疫學(xué)評(píng)估的三個(gè)核心維度：（ 1 ）體液免疫（抗體）：檢測(cè) MPXV 六個(gè)主要表面抗原 IgG 反應(yīng)及 VACV 同源抗原的交叉反應(yīng)；（ 2 ）病毒中和能力：采用 FRNT/PRNT 體系，比較對(duì)不同分支 活毒 （ clade IIb 、 Ib ）和 VACV 的中和活性；（ 3 ）細(xì)胞免疫：覆蓋 CD 4 ? 、 CD8 ? 、 cTfh 等關(guān)鍵 T 細(xì)胞群體的激活與功能譜系 研究 。這項(xiàng)系統(tǒng)性研究 完善了 猴痘感染長(zhǎng)期免疫動(dòng)力學(xué)認(rèn)知。

研究顯示，猴痘感染后血清中和抗體呈現(xiàn)出典型的“先升后降”軌跡：中和抗體在急性期迅速升高； 12 個(gè)月平均中和抗體滴度約 328 ； 18 個(gè)月下降至平均 180 ，仍明顯高于既往天花接種者的滴度（平均 67 ）。同時(shí)，針對(duì) A35 、 A29 、 B6 、 E8 等主要抗原的 IgG 在前 3 個(gè)月達(dá)到高峰，隨后逐漸下降，但大部分康復(fù)者在 12 - 18 個(gè)月仍可檢測(cè)到特異性抗體。團(tuán)隊(duì)分析指出：“抗體下降是機(jī)體應(yīng)答自然規(guī)律，但并未完全消失，提示中和抗體在康復(fù)者 18 個(gè)月 后仍可提供一定保護(hù)?！?/p>

正痘病毒之間存在交叉保護(hù)這是科學(xué)界共識(shí)，但本研究 通過(guò)對(duì)不同毒株的交叉中和測(cè)試，研究 發(fā)現(xiàn) ：猴痘康復(fù)者 血清 對(duì) MPXV IIb 與 Ib 的中和能力相近；但對(duì)痘苗病毒（ VACV WR ）的中和下降最明顯，平均下降幅度達(dá) 3 倍以上；相應(yīng)的 天花疫苗 免疫者 （即痘苗病毒免疫） 血清也可交叉中和猴痘病毒，但 中和滴度 也存在 顯著的 降低；該發(fā)現(xiàn)直接指向一個(gè)核心問(wèn)題：傳統(tǒng) VACV 疫苗或猴痘感染對(duì)同屬正痘病毒有明顯的交叉中和，但 這種交叉中和 保護(hù)力 不是 完全一致 ， 會(huì)存在抗原差異性， 這種中和保護(hù)差異的大小對(duì)未來(lái)正痘病毒疫苗的研發(fā) 和免疫接種策略制定 具有重要啟示意義。

研究團(tuán)隊(duì) 建立了猴痘 T 細(xì)胞評(píng)估平臺(tái)， 系統(tǒng) 解析 了 MPXV 特異性 T 細(xì)胞的長(zhǎng)期持久性： 100% 的康復(fù)者在 18 個(gè)月仍保留可檢測(cè)到的 CD4 ? 特異性應(yīng)答； 80% 的康復(fù)者仍保留 CD8 ? 應(yīng)答； cTfh （循環(huán)濾泡輔助 T 細(xì)胞）持續(xù)激活，提示體液免疫的維持機(jī)制仍在運(yùn)行； CD4 ? T 細(xì)胞呈現(xiàn)顯著的多功能性（同時(shí)產(chǎn)生 IFN-γ 、 TNF 、 IL-2 ），比天花疫苗免疫者誘導(dǎo)的更強(qiáng)。這意味著：即便抗體下降， T 細(xì)胞記憶仍可能提供長(zhǎng)期保護(hù)，是防止重癥化的關(guān)鍵屏障。

在 40 名患者中， 37.5% 為 HIV 感染者。研究發(fā)現(xiàn)：兩組 （ HIV 感染者與非感染者） 在抗體滴度、 T 細(xì)胞功能、交叉中和能力等方面無(wú)顯著差異； HIV 陽(yáng)性患者同樣可在 18 個(gè)月維持強(qiáng)勁免疫應(yīng)答，為在 HIV 高流行人群開(kāi)展疫苗接種和健康管理提供了重要依據(jù) 。值得注意的是本研究涉及的都是輕癥猴痘感染者，未來(lái)重癥的比較還需進(jìn)一步研究。

這項(xiàng)研究具有三個(gè)重要意義： 1. 抗體隨時(shí)間下降但未完全消失，提示未來(lái)可基于特定人群（高暴露人群、免疫脆弱者）設(shè)計(jì)精準(zhǔn)加強(qiáng)策略。 2. 揭示不同分支的抗原差異，為疫苗設(shè)計(jì)提供方向，跨分支中和下降顯示，下一代猴痘疫苗或需覆蓋更多抗原、增強(qiáng)廣譜性。 3. 強(qiáng)調(diào) T 細(xì)胞免疫的重要性，結(jié)果提示，未來(lái)疫苗評(píng)價(jià)不應(yīng)僅依賴抗體滴度，也應(yīng)重視 T 細(xì)胞指標(biāo)。

研究發(fā)現(xiàn)示意圖 “ 猴痘康復(fù)者的分層免疫記憶結(jié)構(gòu) ”

團(tuán)隊(duì) 通過(guò)體液免疫研究與長(zhǎng)期隨訪研究的結(jié)合，系統(tǒng)回答了猴痘免疫領(lǐng)域 幾個(gè)重要 科學(xué)問(wèn)題 ： 哪些抗原最關(guān)鍵？抗體能否在體內(nèi)真實(shí)保護(hù)？免疫能維持多久？ T 細(xì)胞在保護(hù)中扮演什么角色？傳統(tǒng)天花疫苗是否仍具效力？?jī)身?xiàng)研究共同為猴痘疫苗的設(shè)計(jì)、免疫評(píng)估體系的建立與公共衛(wèi)生策略提供了 重要 科學(xué) 指導(dǎo) 。

以上 研究由廣州醫(yī)科大學(xué)趙金存 / 王延群團(tuán)隊(duì)牽頭，聯(lián)合廣州市 CDC 秦鵬哲 / 周麗娟團(tuán)隊(duì)、 廣州海關(guān)技術(shù)中心 戴俊 / 張璐團(tuán)隊(duì) 及 深圳市第三人民醫(yī) 院楊揚(yáng)團(tuán)隊(duì)。

文章全文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00556-7

https://www.nature.com/articles/s41467-025-67266-7

制版人：十一

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