撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞療法在血液類癌癥中已產(chǎn)生令人矚目的臨床療效，證明了這種合成 T 細(xì)胞信號(hào)受體是產(chǎn)生治療性抗腫瘤免疫的一種有前景的方法。盡管 CAR-T 細(xì)胞療法在血液類癌癥中取得了巨大成功，但約 30%-50% 的患者在 CAR-T 細(xì)胞治療后 1 年會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。此外，CAR-T 細(xì)胞療法常引起嚴(yán)重毒性，主要包括由血清中高濃度炎癥細(xì)胞因子觸發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性。

鑒于 T 細(xì)胞的持久性與 CAR-T 細(xì)胞療法的療效和長(zhǎng)期癌癥消退密切相關(guān)，開發(fā)改善或延長(zhǎng) T 細(xì)胞持久性的策略，對(duì)于 T 細(xì)胞免疫療法至關(guān)重要。T 細(xì)胞的持久性依賴于幾個(gè)關(guān)鍵因素——包括干細(xì)胞樣記憶 T 細(xì)胞的百分比、T 細(xì)胞的體內(nèi)增殖能力以及對(duì)抗 T 細(xì)胞耗竭的能力。

2025 年 12 月 10 日，南加州大學(xué)王榮福教授團(tuán)隊(duì)（柳鑫博士為論文第一作者）在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為： ZAP327 signaling domain–driven chimeric antigen receptor generates robust and long-term antitumor immunity in mouse models 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種ZAP327 信號(hào)結(jié)構(gòu)域驅(qū)動(dòng)的新型 CAR 結(jié)構(gòu)，基于這種 CAR 結(jié)構(gòu)的 CAR-T 細(xì)胞療法顯著降低了細(xì)胞因子釋放、減少了 T 細(xì)胞耗竭，在小鼠模型中產(chǎn)生強(qiáng)大且持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這代表了 CAR-T 細(xì)胞療法的有前景的改進(jìn)方向。

當(dāng)前的 CAR 結(jié)構(gòu)通常包含四個(gè)主要組成部分：一個(gè)抗原結(jié)合域、一個(gè)鉸鏈區(qū)和跨膜結(jié)構(gòu)域、一個(gè)胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域、以及一個(gè) T 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。

CAR 的抗腫瘤免疫活性可通過其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行調(diào)控，這些結(jié)構(gòu)域包括共刺激結(jié)構(gòu)域和核心的 T 細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。在源自不同蛋白（例如 CD28、4-1BB、OX40、CD40、ICOS 和 CD27）的眾多共刺激信號(hào)結(jié)構(gòu)域中，CD28和4-1BB是 CAR 結(jié)構(gòu)中最常用的兩種。盡管多種含有 CD28 和 4-1BB 的 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品具有治療效果，但它們?cè)诩?xì)胞增殖、殺傷能力、代謝狀態(tài)和持久性方面表現(xiàn)出顯著差異。

最近的幾項(xiàng)研究表明，通過篩選源自其他信號(hào)分子的信號(hào)結(jié)構(gòu)域庫(kù)，可以識(shí)別出先前未知的共刺激組合（用以替換 CD28 和/或 4-1BB 信號(hào)結(jié)構(gòu)域），從而能夠生成具有更強(qiáng)細(xì)胞毒性作用和更長(zhǎng) T 細(xì)胞持久性的下一代 CAR 結(jié)構(gòu)。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了構(gòu)建具有 ZAP70 來源信號(hào)結(jié)構(gòu)域（ZAP70 激酶域的截短形式——ZAP327）的 CAR 結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)域通過增強(qiáng)體內(nèi) T 細(xì)胞持久性來提升治療性抗腫瘤活性。

與傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞相比，ZAP327驅(qū)動(dòng)的 CAR-T 細(xì)胞減少了細(xì)胞因子釋放和 T 細(xì)胞耗竭標(biāo)志物的表達(dá)，但保持相似或更好的對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性。

ZAP327 CAR 結(jié)構(gòu)中的共刺激結(jié)構(gòu)域是必需的，它們提供了跨膜結(jié)構(gòu)域和 ZAP327 激酶結(jié)構(gòu)域之間的間隔，以實(shí)現(xiàn)最佳的激酶結(jié)構(gòu)折疊和功能以及共刺激信號(hào)傳導(dǎo)。此外，ZAP327 驅(qū)動(dòng)的 CAR-T 細(xì)胞在治療性抗腫瘤免疫方面優(yōu)于傳統(tǒng)及幾種近期改進(jìn)的 CAR-T 細(xì)胞，特別是在抗原低表達(dá)腫瘤模型中。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，其顯著延長(zhǎng)了生存期，并在實(shí)體瘤模型中表現(xiàn)出色。這不僅為 CAR-T 細(xì)胞治療后血液類癌癥的復(fù)發(fā)提供解決方案，更為實(shí)體瘤的 CAR-T 細(xì)胞療法鋪平了道路。

從機(jī)制上來說，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ZAP327 結(jié)構(gòu)域能夠調(diào)低 TCR 信號(hào)，增加干細(xì)胞樣記憶 T 細(xì)胞（Tscm）庫(kù)，并通過利用氧化磷酸化途徑表現(xiàn)出與記憶 T 細(xì)胞相關(guān)的代謝特征。

這些結(jié)果突顯了 ZAP327 驅(qū)動(dòng)的 CAR-T 細(xì)胞的治療潛力，可克服當(dāng)前 CAR-T 細(xì)胞療法的局限性，并增強(qiáng)抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)在實(shí)體瘤中的效力和持久性。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz0529