12月15日，復(fù)宏漢霖發(fā)布公告稱，PD-1斯魯利單抗“H藥”聯(lián)合含鉑化療新輔助治療，在手術(shù)后輔助治療，用于PD-L1陽性、可手術(shù)切除的胃癌適應(yīng)癥上市注冊(cè)申請(qǐng)獲得國家藥監(jiān)局受理，并納入優(yōu)先審評(píng)審批程序。

根據(jù)國家藥審中心的相關(guān)規(guī)定，納入優(yōu)先審評(píng)審批程序的藥品，技術(shù)審評(píng)時(shí)限將大幅縮短至130個(gè)工作日。如果一切順利的話，H藥胃癌圍手術(shù)期治療適應(yīng)癥或?qū)⒚髂晟习肽戢@批上市。

H藥的突破，將免疫治療推向一個(gè)新的高度：首次實(shí)現(xiàn)了胃癌術(shù)后的輔助治療階段以免疫單藥完全取代化療藥物，做到真正的“免化療”。

免疫治療因其獨(dú)特的作用機(jī)制和廣泛的應(yīng)用前景，常被譽(yù)為“萬能抗癌神藥”。如今，免疫治療的奇跡正在續(xù)寫，復(fù)宏漢霖已成為執(zhí)筆新篇章的重要力量。

免化療，到底意味著什么？

胃癌是全球第五大常見癌癥，全球每年新發(fā)胃癌病例超96萬，中國約占四成，發(fā)病率和死亡率在國內(nèi)各種惡性腫瘤均位列第三位。

根治性手術(shù)是胃癌患者實(shí)現(xiàn)治愈的唯一手段。然而，手術(shù)并非一勞永逸，患者術(shù)后仍面臨復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。為鞏固手術(shù)療效、最大程度降低復(fù)發(fā)幾率，圍手術(shù)期治療（即術(shù)前的新輔助治療與術(shù)后的輔助治療）發(fā)揮著不可或缺的關(guān)鍵作用。

目前全球范圍內(nèi)胃癌圍手術(shù)期治療主要靠化療藥物。其中，口服替吉奧聯(lián)合靜脈注射奧沙利鉑的SOX方案在中國被廣泛采用，證據(jù)充分并被臨床診療指南作為優(yōu)選方案推薦；在歐美，另一種FLOT方案采用氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西他賽四種藥物，則是標(biāo)準(zhǔn)的圍手術(shù)期化療方案。

盡管療效明確，但兩種化療方案都會(huì)造成各種副作用，如骨髓抑制、神經(jīng)毒性、嚴(yán)重乏力等，患者會(huì)承受一系列痛苦，許多患者化療到一半就因無法耐受而中斷治療。而且化療治療的結(jié)局也不理想：數(shù)據(jù)顯示，約有1/4接受手術(shù)的胃癌患者在一年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，患者五年生存率仍不足50%。

這構(gòu)成了一個(gè)尖銳的臨床矛盾：患者為了追求治愈而承受巨大痛苦，但療效天花板卻清晰可見。全球制藥巨頭不約而同想到了已在胃癌晚期治療中占有一席之地的免疫治療。但十多年來，該類藥物在胃癌圍手術(shù)期治療探索很艱難。

2023年6月，默沙東公布K藥的一項(xiàng)Ⅲ期研究，在胃癌圍手術(shù)期免疫聯(lián)合化療，達(dá)到了延長無事件生存期這一主要終點(diǎn)，但其另一個(gè)共同主要終點(diǎn)總生存期未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。同年8月，施貴寶宣布O藥聯(lián)合化療的一項(xiàng)研究，未達(dá)到預(yù)設(shè)的無事件生存期和病理完全緩解率這兩項(xiàng)主要終點(diǎn)。

目前，只有阿斯利康的度伐利尤單抗與FLOT方案聯(lián)用，用于胃癌圍手術(shù)期治療的臨床達(dá)到了主要終點(diǎn)，這項(xiàng)研究在今年的ASCO上有過披露。但這一方案在術(shù)前術(shù)后還是與化療聯(lián)用。另外，其他正在開展的胃癌圍手術(shù)期治療方案，也基本和化療共同用藥。

這一系列的探索似乎在默認(rèn)：在圍手術(shù)期這個(gè)追求“根治”的關(guān)鍵階段免疫治療只能起到輔助作用，化療的基石地位似乎不可動(dòng)搖。畢竟，在關(guān)鍵療效終點(diǎn)上用免疫治療藥物替代化療要冒巨大臨床風(fēng)險(xiǎn)和不確定性。

面對(duì)未竟之需，復(fù)宏漢霖再一次挺身而出，推動(dòng)一項(xiàng)名為“ASTRUM-006”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其核心設(shè)計(jì)之所以被業(yè)內(nèi)視為大膽且具開創(chuàng)性，在于它正面挑戰(zhàn)了上述行業(yè)定式：在術(shù)前新輔助階段將H藥與化療聯(lián)用，但在術(shù)后輔助階段直接以“H藥單藥”發(fā)起挑戰(zhàn)，嘗試以免疫治療完全替代輔助化療的可行性與療效。

在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚、沈琳兩位教授共同牽頭和推動(dòng)下，歷經(jīng)近7年的不懈努力后，今年10月終于揭曉了最終結(jié)果。根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)的期中分析結(jié)果顯示：該研究達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。與安慰劑聯(lián)合化療相比，H藥聯(lián)合化療顯著改善無事件生存期，病理完全緩解率較對(duì)照組大幅提升，患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。

這不僅僅是又一項(xiàng)成功的臨床試驗(yàn)，其革命性意義在于，它首次用高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，證明了在胃癌根治性治療的核心環(huán)節(jié)——“圍手術(shù)期”階段，存在一條“免化療”的可能路徑。它打破了“化療不可或缺”的思維枷鎖，將免疫治療的治療角色從“聯(lián)合”升維為“替代”，為未來胃癌乃至實(shí)體腫瘤的圍手術(shù)期治療模式，提供了一個(gè)全新的范式選項(xiàng)。

分子差異化優(yōu)勢(shì)支撐大膽的臨床開發(fā)策略

ASTRUM-006研究能取得歷史性突破,是復(fù)宏漢霖基于堅(jiān)實(shí)的分子生物學(xué)洞察做出的有預(yù)見的臨床預(yù)判。

相比其他PD-1/PD-L1產(chǎn)品，H藥具有差異化特點(diǎn)：它能減少對(duì)T細(xì)胞共刺激CD28信號(hào)的干擾，并具有更強(qiáng)的PD-1受體清除能力。這些特性旨在實(shí)現(xiàn)更快、更強(qiáng)且更持久的免疫激活，并可能帶來更好的安全性?？偨Y(jié)成四個(gè)字，就是“高效低毒”。

復(fù)宏漢霖對(duì)H藥“高效低毒”差異化優(yōu)勢(shì)的信心，直接轉(zhuǎn)化成了在胃癌圍手術(shù)期治療上挑戰(zhàn)臨床常規(guī)的膽識(shí)，讓研究者敢于設(shè)計(jì)出一項(xiàng)顛覆性的臨床試驗(yàn)。

在術(shù)后輔助這一最關(guān)鍵的階段，試驗(yàn)設(shè)計(jì)了讓H藥單藥用最多17個(gè)周期直接“單挑”被視為標(biāo)準(zhǔn)的SOX化療最多5個(gè)周期方案。這是要冒巨大風(fēng)險(xiǎn)的：完全不用化療，連K藥都不敢這樣設(shè)計(jì)。高風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)計(jì)恰恰源于對(duì)產(chǎn)品差異化的高信念。

H藥被納入優(yōu)先審評(píng)的相關(guān)研究數(shù)據(jù)會(huì)擇期在世界級(jí)學(xué)術(shù)大會(huì)上公布。據(jù)透露，該研究的首例受試者入組至今，有很多患者生存期已近5年，即將達(dá)到“臨床治愈”的目標(biāo)。直觀印證了H藥因分子設(shè)計(jì)所帶來的“拖尾效應(yīng)”。

斯魯利單抗在胃癌圍手術(shù)期治療上的突破，是PD-1/PD-L1類藥物具有里程碑意義的進(jìn)步。分析人士指出：這不僅直擊當(dāng)前治療體系的軟肋，更真正為不耐受化療的患者打開了“免化療生存”的大門，有望進(jìn)一步提升治愈胃癌的機(jī)會(huì)。

快速布局胃癌百億藍(lán)海市場

PD-1/PD-L1市場競爭越發(fā)激烈，但復(fù)宏漢霖憑借產(chǎn)品獨(dú)一無二的優(yōu)勢(shì)，為自己成功開辟了一個(gè)藍(lán)海市場。

O藥、K藥早期就嘗試過胃癌圍手術(shù)期治療，未達(dá)終點(diǎn)；阿斯利康的度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案今年11月底剛在美國批準(zhǔn)，中國市場探索未知；百濟(jì)神州的同類研究尚在II期；康方生物的雙抗療法卡度尼利單抗的Compassion-33研究今年8月首例患者入組，完成臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)讀取可能還要5年以上。

全球約有四成的胃癌患者集中在東亞，主要就是中日韓等國。復(fù)宏漢霖在中國臨床試驗(yàn)推進(jìn)的速度遠(yuǎn)超其他國內(nèi)同行。一旦H藥胃癌圍手術(shù)期適應(yīng)癥獲批，在中國市場上預(yù)計(jì)將有5-6年的市場獨(dú)占期。

胃癌圍手術(shù)期適應(yīng)癥帶動(dòng)H藥市場銷售的預(yù)期也很明確。按照復(fù)宏漢霖披露的用藥方案計(jì)算，胃癌術(shù)前新輔助治療階段，H藥聯(lián)合SOX療法用藥3個(gè)周期；術(shù)后輔助治療17個(gè)周期。一個(gè)周期按3周給一次藥計(jì)算，一個(gè)接受胃癌手術(shù)的患者全病程用藥約15個(gè)月。中國每年新發(fā)可手術(shù)的胃癌患者大約6.45萬至8.78萬名。市場容量非?？捎^。

“長療程用藥”與“獨(dú)占期快速放量”的雙引擎，將推動(dòng)H藥銷量加速增長。這充分印證了復(fù)宏漢霖差異化研發(fā)策略的前瞻性：避開紅海，在未被滿足的臨床需求中，通過扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)定義新的價(jià)值高地。

截至目前，除胃癌手術(shù)期適應(yīng)癥被納入優(yōu)先審評(píng)之外，斯魯利單抗此前還拿下食管癌適應(yīng)癥，以及正在進(jìn)行中的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌Ⅲ期研究，正系統(tǒng)性地構(gòu)建其在消化道腫瘤治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。

真正的領(lǐng)導(dǎo)者從不追隨既有路徑，而是定義新的治療范式。市場競爭中不存在絕對(duì)的紅海，也從未有過永恒的先行者。決定一款藥物能否實(shí)現(xiàn)后來居上的，始終是它能否以扎實(shí)的研發(fā)為根基，以過硬的臨床數(shù)據(jù)為語言，最終為疾病治療書寫出切實(shí)的改變。

撰稿丨雷公

編輯丨江蕓 賈亭

運(yùn)營｜李木子

插圖｜視覺中國

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