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和鉑醫(yī)藥BD殺瘋了。

今日，和鉑醫(yī)藥宣布與百時美施貴寶（BMS）達成長期全球戰(zhàn)略合作及許可協(xié)議，雙方將共同研發(fā)新一代多特異性抗體療法。消息公布后，和鉑醫(yī)藥迎來股價波動，盤中一度跌超5%。根據(jù)協(xié)議條款，和鉑醫(yī)藥將與BMS合作推進及加速多特異性抗體發(fā)現(xiàn)項目。和鉑醫(yī)藥將獲得總計9000萬美元的付款，若BMS選擇推進所有潛在項目，和鉑醫(yī)藥還可獲得高達10.35億美元的開發(fā)及商業(yè)里程碑付款，以及基于未來產(chǎn)品凈銷售額的分級特許權(quán)使用費。

和鉑經(jīng)歷過最低谷的時期，那時候股價甚至已經(jīng)跌到了1港元左右，今年終于走出了它的冬天，拿到了一個又一個BD大單。

本文希望主要有兩個目標(biāo)，一是梳理和鉑醫(yī)藥的平臺以及管線，二是梳理和鉑醫(yī)藥的BD軌跡。

01

和鉑醫(yī)藥平臺

和鉑醫(yī)藥的技術(shù)平臺獨具特色，大量MNC搶著找和鉑合作。

這里我們重點要提到和鉑的HCAb Harbour Mice平臺，它目前最大的特點是可以生成僅重鏈抗體（HCAb），1993年，比利時布魯塞爾自由大學(xué)免疫學(xué)家Hamers-Casterman 教授以及他的同事們在駱駝的血清中發(fā)現(xiàn)了有別于傳統(tǒng)抗體的新型抗體，其僅由兩條重鏈構(gòu)成，因此被稱為重鏈抗體（Heavy-Chain Antibody, HCAb）。重鏈抗體的可變區(qū)片段可以單獨克隆并表達出來，且具有與原重鏈抗體相當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)穩(wěn)定性以及抗原結(jié)合活性，其分子量約為 15kDa，只有常規(guī)抗體的十分之一大小，因此也被稱作納米抗體（Nanobody）。下圖為普通抗體和HCAb的結(jié)構(gòu)區(qū)別示意圖。

根據(jù)東吳證券研報，相比于普通抗體，納米抗體有其非常多的獨特優(yōu)勢：例如良好的溶解度及熱穩(wěn)定性，這使得納米抗體可以用于機制更復(fù)雜的抗體產(chǎn)品的組成部分；不過，可能科研界更看重的是它重鏈可變區(qū)的多樣性：HCAb 小鼠通過選用高表達頻率、高可溶性的人抗體V-基因序列來產(chǎn)生具有良好的序列多樣性和優(yōu)異的分子理化性質(zhì)的重鏈抗體庫，以針對不同的抗原或者抗原上的不同結(jié)合表位；至少現(xiàn)在就可以看到納米抗體的廣闊應(yīng)用前景，其產(chǎn)生的重鏈抗體可以改造成只有VH的片段抗體、雙特異或多特異性抗體、VH片段衍生的診斷或治療用的多種分子形式。

以HCAb為基礎(chǔ)，公司開發(fā)了HBICE和HBICA兩大平臺，可高效開發(fā)各類雙抗、多抗產(chǎn)品，并拓展 XDC、細(xì)胞治療、藥物遞送等領(lǐng)域應(yīng)用。例如HBICE平臺開發(fā)出的TCE雙抗，分子通過優(yōu)化結(jié)合劑親和力和排列方式，實現(xiàn)靶細(xì)胞有效結(jié)合，從而平衡靶細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子釋放。目前相信不用對和鉑醫(yī)藥TCE雙抗的平臺發(fā)表太多溢美之詞，因為它已經(jīng)靠自身實力完成了兩個關(guān)于TCE雙抗的BD，其中和阿斯利康的BD總金額達到了40多億美金。HBICE平臺有意思的地方在于它除了開發(fā)CD3為主的TCE雙抗之外，也開發(fā)別的共刺激因子的雙抗，例如HBM7008，靶向B7H4和4-1BB；例如HBM9027，靶向PD-L1和CD40。

除此之外，根據(jù)和鉑研發(fā)日的披露，和鉑目前正在加速進展開發(fā)其HCAb的AI平臺，通過AI模型去進行結(jié)構(gòu)預(yù)測。如下圖所示，可以預(yù)測HCAb抗體的穩(wěn)定性，溶解度和聚集程度。

當(dāng)然，AI模型是要隨著數(shù)據(jù)的投喂而慢慢完善的，但是為了可以看到的是，隨著AI模型被投喂的數(shù)據(jù)集越來越多，質(zhì)量越來越高，未來能夠替代的濕試驗也會越來越多，并且我們可以看到下圖當(dāng)中，AI抗體發(fā)現(xiàn)平臺從1.0到2.0的迭代之后，篩選出的抗體質(zhì)量得到了非常大的提升。1.0的模型篩選出的抗體中，濕實驗評估后，其中的binder（有親和受體的抗體）僅為8.7%，而在2.0中，這個數(shù)字大幅度提升到了78.5%，這意味著篩選出來的“有用”的，能夠親和受體的抗體數(shù)量得到了大幅度的提升。

或許，和鉑醫(yī)藥的AI平臺一定程度上可以代表中國AI制藥的未來。

02

BD軌跡梳理

我們這里需要向大家澄清一個誤區(qū)，其實和鉑的BD并不是從今年才開始的，它很早就開始了它的BD歷程，而這些BD，都繞不開和鉑的技術(shù)平臺，正是大家基于它的技術(shù)平臺這只金雞，才產(chǎn)出了諸多金蛋般的優(yōu)質(zhì)抗體。這里根據(jù)東吳醫(yī)藥的梳理，和鉑自其成立以來已完成近60余項BD授權(quán)或技術(shù)合作。早在2018年，公司就和科倫博泰就三條管線開展了合作。

而之后，也不乏有MNC與之合作，其中最早的是艾伯維。2018年6月，艾伯維就與和鉑達成了就H2L2平臺的合作開發(fā)協(xié)議。后來在2020年新冠爆發(fā)時期，它們篩出了預(yù)防和治療的全人源中和抗體ABBV-47D11，在當(dāng)時已經(jīng)開展了臨床I期試驗。

而之后就是與阿斯利康在2022年的BD了。2022年4月，和鉑醫(yī)藥與阿斯利康達成授權(quán)合作，將HBM7022的全球開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益（除大中華區(qū)外）授權(quán)給后者。該藥是做的最早的CLDN18.2×CD3的TCE雙抗之一，在當(dāng)時首付款達到了2500萬美元，交易總金額達到了3.5億美元。該藥的設(shè)計如下圖所示，2+1的抗體的設(shè)計，低CD3親和力，高CLDN18.2親和力，可以提升在腫瘤中的分布，F(xiàn)c段沉默。在臨床前試驗中表現(xiàn)出了非常不錯的腫瘤抑制效果。

當(dāng)然，該藥這么久了還沒出臨床數(shù)據(jù)，其實還是會讓人有一些質(zhì)疑療效的想法。

2023年12月，和鉑與seagen關(guān)于HBM9033達成了BD協(xié)議，HBM9033是一款靶向間皮素（MSLN）的ADC，載荷是TOP1i，DAR值為8。該交易首付款就超過了5000萬美元，總金額更是超過了11億美元。不過該ADC的臨床進度推進較慢，2025年才公布它的臨床前數(shù)據(jù)。

之后，和鉑數(shù)次和阿斯利康擴大合作，先是2024年與阿斯利康關(guān)于臨床前腫瘤管線展開合作，總金額達到了6億美元。之后就是今年，阿斯利康和和鉑的徹底深度綁定啦，總的金額達到了46億美元以上。

當(dāng)然，還有幾款TCE項目的BD，之前已經(jīng)有過很多文章進行拆解，這里我們不做展開。

和鉑自身管線的話，就是它的那條CTLA-4管線極其富有想象力了，它應(yīng)該是目前在臨床階段所有的CTLA-4抗體里唯一的HCAb抗體，CTLA-4的機制即清除Treg細(xì)胞從而讓腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞重新發(fā)揮作用。而該管線在臨床二期試驗中也確實表現(xiàn)出了CTLA-4該有的非常驚艷的拖尾效應(yīng)，在神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的后線治療中，它雖然無進展生存期只有4個月，但是總生存期達到了快22個月。

這次和BMS的BD再次驗證了和鉑平臺的價值。

其實這里就是筆者想和大家探討的問題，我們之前一直在給AIDD的藥企講故事，例如英矽智能，我們講的故事是英矽智能可以迅速的產(chǎn)出新分子，從而實現(xiàn)批量的小分子BD。那么現(xiàn)在的情況下，是不是和鉑的大分子平臺已經(jīng)講圓了這個故事？和鉑的大分子發(fā)現(xiàn)平臺非常徹底地完成了AI賦能，并且目前已經(jīng)有三家MNC和它進行了平臺方面的合作，未來將從和鉑的平臺拿走一個又一個早期分子。

這不就是我們曾經(jīng)想講的，批量產(chǎn)出新分子然后完成一個又一個BD的故事嗎？

但是我們也要考慮另外一個問題，和鉑由于BD交易的這些分子都太過早期，不確定性太大，因此到底能不能拿到里程碑付款呢？這或許是個很重要的問題，例如claudin18.2×CD3雙抗，這么多年了還沒數(shù)據(jù)。

但是，往前看的話，和鉑自身仍然保持著信心，根據(jù)和鉑今天披露的PPT來看，和鉑提到了2025-2028年是和鉑跨越式發(fā)展的階段，在2028年，它的目標(biāo)是成為全球領(lǐng)先的平臺型商業(yè)化制藥集團，到時候?qū)?款以上商業(yè)化及準(zhǔn)商業(yè)化產(chǎn)品。全球潛在銷售峰值超200億元。并且，由于AI+抗體工程技術(shù)賦能，它也將實現(xiàn)10億人民幣的常規(guī)化營收。而更重要的是，它有著年均達成兩筆BD的野心，總金額要超過15億美元。

結(jié)語：我相信，今天這場交易絕對是標(biāo)志性的，標(biāo)志著和鉑的平臺得到了廣泛MNC的認(rèn)可，未來這些平臺將會繼續(xù)大量產(chǎn)出新分子，來滿足大家對和鉑的期待。

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