巨噬細(xì)胞在對小管上皮細(xì)胞（TEC）損傷時表現(xiàn)出高度可塑性。Gasdermin D（GSDMD）介導(dǎo)的焦亡可放大炎癥與纖維化級聯(lián)反應(yīng)，但其在慢性腎臟病（CKD）中的作用仍有待闡明。

2025年12月12日，中山大學(xué)毛海萍、Li Hongyu及陳崴共同通訊在Advanced Science（IF=14.1）在線發(fā)表題為“Tubule-Derived IFN-α Promotes GSDMD-Mediated Macrophage Pyroptosis to Drive Renal Inflammation and Fibrosis Through JAK2/STAT2 Activation”的研究論文。在此，在單側(cè)腎缺血再灌注損傷（UIRI）或葉酸誘導(dǎo)的腎損傷模型中，小鼠腎臟巨噬細(xì)胞內(nèi)的 GSDMD 表達(dá)上調(diào)，且與焦亡率升高趨勢一致。臨床上，活躍片段GSDMD-N主要定位于CD68?巨噬細(xì)胞，其腎臟水平與纖維化嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，強(qiáng)化其致病相關(guān)性。

在兩種小鼠模型中，特異性敲除巨噬細(xì)胞中的Gsdmd基因可減輕細(xì)胞焦亡、炎癥反應(yīng)及腎臟纖維化程度，且不會影響雙側(cè)腎缺血再灌注損傷引發(fā)的急性腎小管損傷。機(jī)制上，受損的TEC通過分泌的IFN-α啟動這一級聯(lián)反應(yīng)，激活巨噬細(xì)胞中的IFNAR1/JAK2/STAT2軸。STAT2隨后與IRF9形成復(fù)合物，直接結(jié)合GSDMD啟動子，通過轉(zhuǎn)錄上調(diào)GSDMD表達(dá)。敲除Jak2、Stat2或Ifnar1基因可降低 GSDMD 及 GSDMD-N 的表達(dá)水平，并抑制IL-1β/IL-18的分泌。使用IFN-α中和抗體可減弱UIRI誘導(dǎo)的熱噬細(xì)胞、炎癥和腎纖維化。綜上，本研究揭示了一條依賴 STAT2/IRF9 的旁分泌 IFN-α 反饋環(huán)路，該環(huán)路可調(diào)控 GSDMD 介導(dǎo)的焦亡過程，從而將受損腎小管上皮細(xì)胞與巨噬細(xì)胞驅(qū)動的腎臟炎癥及纖維化進(jìn)程關(guān)聯(lián)起來。靶向該信號軸有望成為延緩慢性腎臟病進(jìn)展的潛在治療策略。

慢性腎?。–KD）是一個日益嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題，無論病因如何，最終都會發(fā)展為腎纖維化。目前的治療方法在打斷炎癥-纖維化循環(huán)方面效果有限，使腎纖維化不可逆轉(zhuǎn)，并凸顯了機(jī)制上的空白。

巨噬細(xì)胞是腎炎癥和纖維發(fā)生中的核心調(diào)節(jié)因子。巨噬細(xì)胞最初通過限制受損TECs和促進(jìn)修復(fù)來應(yīng)對腎小管損傷，從而協(xié)調(diào)組織修復(fù)。然而，TEC不完全消退或持續(xù)損傷會觸發(fā)巨噬細(xì)胞激活，分泌炎癥性和促纖維化介質(zhì)，促進(jìn)纖維化。新興證據(jù)表明，焦亡是該過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。巨噬細(xì)胞焦亡雖能抵御感染，但其調(diào)控失衡會加劇腎臟炎癥與纖維化。在尿路梗阻模型中，受損腎小管上皮細(xì)胞可通過釋放ATP誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞焦亡，進(jìn)而放大纖維化應(yīng)答。但目前，連接腎小管上皮細(xì)胞損傷與巨噬細(xì)胞焦亡的具體信號通路仍未明確。

GSDMD是介導(dǎo)焦亡的核心效應(yīng)分子，可調(diào)控細(xì)胞膜孔道形成與細(xì)胞因子釋放。經(jīng)典的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體激活過程分為兩步：首先是啟動信號刺激，隨后是效應(yīng)信號，進(jìn)而激活caspase-1，介導(dǎo)GSDMD 剪切活化，最終促使IL-1β、IL-18釋放。盡管已有研究證實，GSDMD 介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡會加劇疾病的炎癥與纖維化進(jìn)程，但其在慢性腎臟病中的作用仍未闡明。既往研究表明，骨髓或中性粒細(xì)胞來源的GSDMD 參與腎纖維化的調(diào)控，且在尿路梗阻模型中腎小管上皮細(xì)胞來源的 ATP 可驅(qū)動巨噬細(xì)胞焦亡。因此，巨噬細(xì)胞GSDMD 介導(dǎo)的焦亡在腎纖維化中的具體作用亟待明確。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）家族成員調(diào)控炎癥反應(yīng)期間gasdermin基因的轉(zhuǎn)錄。在急性腎損傷（AKI）進(jìn)程中，STAT1可介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞焦亡；而在動脈粥樣硬化病變的巨噬細(xì)胞中，STAT3可上調(diào)氣膜蛋白E的表達(dá)。III型干擾素（IFNs）是Janus激酶（JAK）/STAT途徑的關(guān)鍵激動劑，促Z-DNA結(jié)合蛋白1/caspase-8/gasdermin C（GSDMC）介導(dǎo)的腸道上皮細(xì)胞內(nèi)的焦亡，損害黏膜修復(fù)并引發(fā)炎癥性腸病。然而，STAT家族成員與腎巨噬細(xì)胞纖維化期間GSDMD轉(zhuǎn)錄之間的機(jī)制相互作用尚未被表征，可能是情境依賴性的焦凋亡機(jī)制的潛在原因。

IFN-α中和能減輕UIRI誘導(dǎo)的腎巨噬細(xì)胞焦亡、炎癥反應(yīng)及腎臟纖維化（摘自Advanced Science

本研究借助單側(cè)腎缺血再灌注損傷（UIRI）和葉酸（FA）腎病兩種小鼠模型證實，巨噬細(xì)胞是腎臟中GSDMD的主要表達(dá)細(xì)胞，且焦亡水平升高與纖維化嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。特異性敲除巨噬細(xì)胞中的Gsdmd基因、過繼輸注GSDMD缺陷型巨噬細(xì)胞或中和干擾素α（IFN-α），均可減輕腎臟炎癥與纖維化程度。機(jī)制研究表明，受損腎小管上皮細(xì)胞分泌的IFN-α可激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的干擾素α/β受體1（IFNAR1）/JAK2/STAT2信號軸；STAT2會與干擾素調(diào)節(jié)因子9（IRF9）形成復(fù)合物，直接結(jié)合至Gsdmd基因的啟動子區(qū)域，進(jìn)而上調(diào)其轉(zhuǎn)錄水平。上述研究結(jié)果揭示了一條介導(dǎo)焦亡的“腎小管上皮細(xì)胞-巨噬細(xì)胞”IFN-α/STAT2/IRF9反饋環(huán)路，并證實該信號軸有望成為慢性腎臟病治療的潛在靶點(diǎn)。

https://doi.org/10.1002/advs.202512278