糖尿病腎?。?Diabetic Nephropathy, DN ） 作為 全球范圍內導致慢性腎臟病和終末期腎功能不全的 最主要 病因，其 發(fā)生和發(fā)展 受到 遺傳因素影響 。 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，國家 腎臟疾病 臨床醫(yī)學研究中心 劉志紅院士團隊 為 精準解碼 DN 遺傳易感位點 ，組織全國 12 家單位， 成功構建了目前全球最大規(guī)模、經(jīng)腎活檢明確診斷為 DN 的精準表型隊列 ，并利用 全基因組關聯(lián)研究 （ GWAS ）分析， 首次繪制了中國漢族人群 DN 患者遺傳圖譜 ；利用多模態(tài)分析，揭示了因果位點的生理學意義 ，并基于 體內外研究解析了 TCN2 基因 突變的致病機制，研究結果發(fā)表在 2025 年 7 月 Cell 子刊 - Cell Reports Medicine 上 。

近日，劉志紅院士團隊 在基因組學與精準醫(yī)學領域的 期刊Genome Medicine在線發(fā)表了題為Transcriptome-wide association study revealed novel causal genes of renal-biopsy proven diabetic nephropathy的最新研究成果 ， 通過 開展 DN 全轉錄 組關聯(lián)分析，系統(tǒng)揭示了 新的 DN 致病基因， 為解析 疾病 分子機制提供 了 新視角， 也 標志著 其團隊 在 DN 遺傳機制研究領域 再次取得 突破性 進展。

研究團隊 在前期開展的腎 活檢診斷明確 DN 隊列 GWAS 分析基礎上，通過 整合 DN 患者腎活檢組織微分離腎小球和腎小管組織的 特異性轉錄組數(shù)據(jù) ，完成了首個中國漢族人群大樣本的 DN 全轉錄組關聯(lián)分析（ TWAS ）研究 。研究 共揭示了 17 個與 DN 發(fā)生 顯著相關的基因 ，并 通過 構建基于 差異 基因 表達驗證、臨床病理指標相關性和功能變異分析 的 多維度 致病基因 篩選 策略 ， 首次 確定了糖原合成酶基因 - GYS1 為 最可能的 致病新基因；通過 整合 人類 和小鼠單細胞轉錄組數(shù)據(jù)， 以及體內外實驗 ， 最終 確認 了 GYS1 在 DN 腎臟中的表達特征，并證實靶向 GYS1 的干預策略可緩解 D N 疾病進展 。 研究 結果不僅 為 解析 DN 遺傳致病驅動因素提供了新藍圖，也為未來個體化干預靶點開發(fā)提供了 重要線索。

DN 組織 特異性 TWAS 分析， 揭示 DN 致病 新 基因

與傳統(tǒng) GWAS 不同， TWAS 通過將遺傳變異與基因表達水平相結合，能夠 直接定位與疾病風險相關的功能基因 ，從而顯著提升遺傳信號的生物學可解釋性。 研究團隊 整合了 DN 患者微分離 腎小球和腎小管間質 這 兩個關鍵腎臟結構 的 基因 表達參考數(shù)據(jù)， 通過將 DN 患者與 2 型糖尿病對照組 （即 10 年以上 2 型糖尿病病史無任何微血管病變患者的 對照人群 ） 進行比較分析，最終鑒定出 了 17 個與 DN 顯著相關的致病候選基因。 這其中 9 個主要 來自于 腎小球 模型 、 5 個主要 來自 腎小管間質 模型 、 3 個在兩種腎組織 模型 中均有關聯(lián)的基因 ， 提示 DN 的遺傳易感性具有明顯 組織結構 特異性 。 在這 17 個基因中，編碼糖原合成酶的 GYS1 和轉錄因子 FOXJ2 等多個基因此前從未被報道與糖尿病腎病直接相關，提示 TWAS 研究進一步揭示了新的 DN 易感 基因 。

圖 2 . DN 的 TWAS 分析 的 設計和主要結果。

創(chuàng)新 “ 四維度基因優(yōu)先級排序策略 ” ， 鎖定核心致病基因

為了進一步篩選 DN 患者致病基因，研究團隊構建了 系統(tǒng)性的 “ 四維度基因優(yōu)先級排序策略 ” ，該策略綜合考慮了四個關鍵維度 數(shù)據(jù)：（ 1 ） TWAS 統(tǒng)計學關聯(lián)在外部數(shù)據(jù)中的結論一致性（獨立轉錄組數(shù)據(jù)差異表達驗證）； （ 2 ） 臨床指標層面， 患者 腎組織中 相關 基因表達與 臨床表型 相關性； （ 3 ）組織病理層面， 患者 腎組織中相關 基因表達與組織病理損傷指標相關性； （ 4 ）遺傳調控層面，基因周圍風險遺傳變異的功能注釋證據(jù) 。 通過 系統(tǒng)的 量化評分，研究 團隊 發(fā)現(xiàn) 基于腎小球 TWAS 分析發(fā)現(xiàn)的 GYS1 基因，被 優(yōu)先識別為 最可能的致病基因 。 該結果不僅避免了單一統(tǒng)計指標帶來的偏倚，也為復雜疾病 “ 從候選基因到致病基因 ” 的篩選提供了 新途徑 。

驗證靶向 GYS1 的 DN 治療 新 策略

研究進一步 通過整合公共數(shù)據(jù)驗證了 GYS1 在 DN 患者腎臟組織中的表達特征 ， 通過 其共表達基因通路富集分析 ， 提示了 其表達變化與 糖基化終末產物 - 受體（ AGE-RAGE ）信號通路、自噬、胰島素抵抗及 MAPK 信號通路 相關； 結合功能基因組信息 分析，揭示了 GYS1 周圍潛在的表達調控 單核苷酸多態(tài)性（ SNP ）位點 信息， 提示遺傳變異 可能通過 影響 GYS1 的 轉錄調控參與 DN 發(fā)生發(fā)展 。 為驗證 靶向 GYS1 的 治療 作用 ，研究團隊 采用 GYS1 反義寡核苷酸（ ASO ）干預 糖尿病腎病小鼠模型 ，驗證了 抑制 GYS1 表達能夠顯著降低蛋白尿水平，改善腎小球病理損傷，緩解 DN 進展。

該研究作為基于腎活檢確診 DN 患者的 TWAS 分析 ，其揭示的 DN 致病新基因為 后續(xù) 遺傳機制研究提供了關鍵藍圖，同時 證實了 在復雜疾病遺傳學探索中，精準的表型界定與精細的組織分型對解決 “ 遺傳力缺失 ” 難題、發(fā)掘微效致病基因具有重要支撐作用。不僅如此，研究進一步整合多維度組織數(shù)據(jù)，明確了糖原合成酶基因 GYS1 在系膜細胞中的致病效應及其受遺傳變異調控的分子機制，深化了對 DN 遺傳致病機制的認知。 而 研究提出的致病基因優(yōu)先篩選新策略，也為后續(xù)多組學數(shù)據(jù)的整合分析開拓了新思路。 此外， 目前 DN 治療仍 缺乏 靶向性干預手段 ， 本研究證實 了 靶向 GYS1 的 ASO 干預可顯著改善 DN 表型， 這 不僅為 DN 的精準 干預 提供了 新的 靶點， 也 為未來開發(fā) DN 基因靶向干預策略 提供了依據(jù) 。

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家 腎臟疾病 臨床醫(yī)學研究中心劉志紅院士、蔣松主任醫(yī)師為論文的共同通訊作者，博士后 馬子健、副研究員侯慶 為論文的 共同 第一作者。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01590-x

制版人：十一

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