【導(dǎo)讀】N1-甲基腺苷（m1A）修飾廣泛存在于各種RNA中，但在腫瘤發(fā)生中的病理生理功能尚不明確。

近日，鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等單位研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“WDR5-H3K4me3 Epigenetic Axis Promotes TRMT6-Dependent tRNA M1A Modification to Facilitate Triple-Negative Breast Cancer Progression by Suppressing Ferroptosis”，本研究證明了TRMT6在三陰性乳腺癌（TNBC）中顯著升高，這是由于其在啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)生 H3K4me3 甲基化修飾從而增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄所致。通過整合 m1A tRNA 甲基化 RNA 免疫沉淀測(cè)序、核糖體圖譜測(cè)序、RNA 測(cè)序和數(shù)據(jù)非依賴性獲取質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)鐵蛋白重鏈 1（FTH1）是 TRMT6 的下游靶點(diǎn)。TRMT6 通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡來調(diào)控 TNBC 的惡性進(jìn)展?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明組蛋白甲基化驅(qū)動(dòng)的 TRMT6 對(duì) FTH1 和 FTL 的翻譯至關(guān)重要，這將 m1A tRNA 修飾與鐵死亡聯(lián)系起來。這些結(jié)果表明 TRMT6 是 TNBC 的一個(gè)潛在新治療靶點(diǎn)。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513277

三陰性乳腺癌：高侵襲性與治療困境下的新靶點(diǎn)探索

01

乳腺癌（BC）是全球女性中最常見的惡性腫瘤，三陰性乳腺癌（TNBC）是一種特別具有侵襲性的亞型，也被稱為“最毒乳腺癌”。占所有病例的 10% 至 15%。TNBC 以雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）表達(dá)缺失為特征，其增殖率高、早期轉(zhuǎn)移潛能大，預(yù)后比激素受體陽性或 HER2 富集亞型差。因此，TNBC 患者通常治療選擇有限，主要依靠手術(shù)、化療和放療。此外，轉(zhuǎn)移性 TNBC 的中位總生存期僅為 12 至 15 個(gè)月，這凸顯了尋找新型治療靶點(diǎn)的迫切需求。

RSL3通過逆轉(zhuǎn)鐵死亡耐藥性在體內(nèi)抑制TRMT6介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)

02

同時(shí)，研究人員通過將慢病毒轉(zhuǎn)染的 oeT6 細(xì)胞和對(duì)照細(xì)胞接種到免疫缺陷型 NOD-scid IL2Rγnull（NSG）小鼠的第四乳腺脂肪墊中，建立了原位異種移植模型，同樣分為三個(gè)治療組：oeT6 組、oeT6 注射 RSL3 組和空載體對(duì)照組。對(duì)原位腫瘤的監(jiān)測(cè)顯示，腫瘤大小、重量和小鼠體重的變化趨勢(shì)與皮下異種移植模型一致。oeT6 組腫瘤生長(zhǎng)最快，腫瘤重量和體積明顯大于其他兩組，而 RSL3 治療有效抑制了 oeT6 誘導(dǎo)的腫瘤增殖。所有治療對(duì)小鼠體重均無明顯影響。進(jìn)一步評(píng)估腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲效率表明，oeT6 組原位腫瘤的轉(zhuǎn)移率高于空載體對(duì)照組，而 RSL3 治療部分逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象。對(duì)原位腫瘤切片進(jìn)行 H&E 染色顯示，oeT6 組腫瘤包膜穿透的比例更高，表明侵襲性增強(qiáng)，而 RSL3 處理組的包膜完整性優(yōu)于 oeT6 組。研究結(jié)果表明，oeT6 組的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量明顯多于空載體對(duì)照組，證實(shí)了 TRMT6 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移潛能增強(qiáng)。RSL3 處理后肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的減少與研究人員基于細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中侵襲性抑制相一致，表明具有穩(wěn)定的抗轉(zhuǎn)移表型。這些結(jié)果共同表明，TRMT6 在三陰性乳腺癌中的促腫瘤作用至少部分是通過鐵死亡途徑來調(diào)節(jié)的。

RSL3 在體內(nèi)消除了 TRMT6 誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)促進(jìn)作用

總之，本研究結(jié)果表明，WDR5 通過增加 TRMT6 啟動(dòng)子處的 H3K4me3 甲基化水平來轉(zhuǎn)錄激活 TRMT6，而 TRMT6 以 m1A tRNA 解碼密碼子依賴的方式提高 FTH1 的翻譯效率，從而抑制鐵死亡并促進(jìn)三陰性乳腺癌的進(jìn)展。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513277

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