編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇特邀江蘇省腫瘤醫(yī)院張莉莉教授&袁淵教授接受專訪，就“安羅替尼聯(lián)合化療治療二線及以上HER2陰性晚期乳腺癌的II期臨床研究”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

袁淵

江蘇省腫瘤醫(yī)院

副主任醫(yī)師，副教授，副研究員，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任

中國抗癌協(xié)會青年理事

中國抗癌協(xié)會支持治療專業(yè)委員會委員

中國抗癌協(xié)會多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤整合康復(fù)專委會常委

江蘇省抗癌協(xié)會第三屆乳腺癌專委會常委

中國民族衛(wèi)生協(xié)會衛(wèi)生健康技術(shù)推廣專委會委員

全國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會腫瘤分會常委

江蘇省研究型醫(yī)院腫瘤罕見突變診療專委會副主任委員

江蘇省腫瘤化療與生物治療委員會委員兼秘書

江蘇省社會辦醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會腫瘤精準治療專業(yè)委員會第一屆常務(wù)委員

江蘇省抗癌協(xié)會第二屆腫瘤早篩及流行病學(xué)專委會委員

江蘇省醫(yī)師協(xié)會腫瘤化療與生物治療醫(yī)師分會第四屆委員會委員

江蘇省腫瘤專業(yè)質(zhì)控中心乳腺癌質(zhì)控專家委員會內(nèi)科組秘書

江蘇省青年醫(yī)學(xué)人才

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請結(jié)合當(dāng)前HER2陰性晚期乳腺癌的診療現(xiàn)狀，談?wù)勯_展這項研究的初衷？

袁淵教授：

HER2陰性晚期乳腺癌是乳腺癌較為常見的類型，包括激素受體陽性HER2陰性（HR+/HER2-）和三陰性乳腺癌（TNBC），約占所有乳腺癌患者的75%左右[1]。近年來，雖然乳腺癌的治療手段不斷豐富，但對于HER2陰性晚期乳腺癌，尤其是二線及以上的治療，仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。

首先，從全球范圍來看，乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，已成為全球女性中最常見的惡性腫瘤。在中國，每年新發(fā)乳腺癌病例約42萬，其中相當(dāng)一部分患者在就診時已處于晚期，失去了手術(shù)機會。即使是早期乳腺癌患者，仍有30% - 40%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥谌橄侔2]。在這些晚期乳腺癌患者中，HER2陰性晚期乳腺癌的治療選擇相對有限。

對于HR+/HER2-晚期乳腺癌，盡管CDK4/6抑制劑等靶向藥物[3-7]的出現(xiàn)改變了部分患者的治療模式和預(yù)后，但內(nèi)分泌耐藥是不可避免的問題，盡管目前有針對PAM通路的靶向藥物、ADC藥物在中國上市，但化療仍然是晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療后進展患者不可避免的治療手段。對于晚期三陰性乳腺癌，盡管免疫治療、Trop2的ADC藥物、PARP抑制劑為患者帶來了新的選擇，但目前相關(guān)藥物的可及性有限。因此，在實際臨床中，二線及以上的三陰性乳腺癌患者的治療方案仍以化療。

此外，既往臨床研究顯示，晚期HER2陰性乳腺癌單藥化療，如艾立布林、卡培他濱等藥物的中位無進展生存期（mPFS）僅在3 - 4個月左右[8]，療效有限，迫切需要尋找新的、更有效的治療策略來改善HER2陰性晚期乳腺癌患者的預(yù)后。

血管新生是惡性腫瘤發(fā)生與進展過程中的關(guān)鍵步驟，安羅替尼作為一種新型的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于血管生成信號通路，已在多種實體腫瘤中展現(xiàn)出良好的療效和安全性。前期我們回顧性分析了42名接受過安羅替尼聯(lián)合治療的HER2陰性晚期乳腺癌患者，結(jié)果顯示，安羅替尼聯(lián)合治療的中位無進展生存期（mPFS）達到了6.4個月，明顯優(yōu)于既往醫(yī)生選擇的治療方案[9]。此外，CDK4/6抑制劑治療后進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的回顧性研究顯示，給予安羅替尼聯(lián)合化療的mPFS達到7. 6個月，中位治療線數(shù)為四線；即使是CDK4/6抑制劑快速進展的患者，以安羅替尼為基礎(chǔ)的治療依然取得了良好的療效，且不受CDK4/6抑制劑是否快速進展的影響[10]。

基于這些初步的研究結(jié)果，我們開展了本項前瞻性的II期臨床研究，進一步評估安羅替尼聯(lián)合化療在HER2陰性晚期乳腺癌二線及以上治療中的療效和安全性，為臨床治療提供新的依據(jù)和選擇。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：從研究結(jié)果來看，安羅替尼聯(lián)合化療在HER2陰性晚期乳腺癌二線及以上治療中展現(xiàn)出了怎樣的療效和安全性？這些結(jié)果對臨床實踐有什么指導(dǎo)意義？

袁淵教授：

本項研究結(jié)果中稿了2025年SABCS大會壁報，自2022年8月至2023年8月期間，我們共納入33例既往在晚期階段至少接受過一線全身治療失敗或在輔助治療后一年內(nèi)進展的HER2陰性晚期乳腺癌患者（包括23例HR+/HER2-患者和10例TNBC患者）。

圖1：研究設(shè)計圖

從研究結(jié)果來看，安羅替尼聯(lián)合化療在HER2陰性晚期乳腺癌的二線及以上治療中展現(xiàn)出了較為良好的療效。在納入的33例患者中，mPFS為8.3個月，mOS達到了22.2個月；其中HR+/HER2-和TNBC人群的中位治療線數(shù)分別為三線和二線，mPFS分別為7.4個月和 10.6個月，mOS分別為15.3個月和24.2個月，客觀緩解率（ORR）達33.3%，疾病控制率（DCR）高達90.9%，臨床獲益率（CBR）為60.6%。這意味著絕大多數(shù)患者在接受治療后，病情能夠得到一定程度的控制，這些療效指標(biāo)的綜合表現(xiàn)，表明安羅替尼聯(lián)合化療方案在控制腫瘤進展、改善患者癥狀等方面具有一定的優(yōu)勢。

在安全性方面，雖然觀察到了一些不良事件，但總體上是可管理的。最常見的不良事件包括高甘油三酯血癥、貧血、血糖升高、膽固醇升高等，在治療過程中，有18.1%的患者因不良事件進行了劑量減量，但并未出現(xiàn)因不良事件導(dǎo)致的治療中斷或死亡情況，這說明該聯(lián)合治療方案在安全性上是相對可控的[11]。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：您認為在后續(xù)的研究中，還需要關(guān)注哪些問題，以進一步完善和推廣這一治療方案？

袁淵教授：

這項研究為HER2陰性晚期乳腺癌的治療開辟了新的研究方向，具有廣闊的應(yīng)用前景。在后續(xù)的研究中，我認為還需要關(guān)注以下幾個問題。

首先，需要進一步擴大樣本量，開展多中心的前瞻性研究，以驗證和鞏固目前的研究結(jié)果。目前的研究樣本量相對較小，且為單中心研究，存在一定的局限性。目前我們正在進行多中心擴大樣本量的臨床研究，能夠更好地評估安羅替尼聯(lián)合化療方案在標(biāo)準治療失敗后的患者的療效和安全性，為這部分患者尋找新的可行的治療選擇。

其次，需要對生物標(biāo)志物進行更深入的研究和驗證。目前雖然發(fā)現(xiàn)了一些潛在的生物標(biāo)志物，但還需要通過更大規(guī)模的隊列研究和多種檢測方法的對比驗證，來明確這些生物標(biāo)志物的預(yù)測價值和臨床應(yīng)用前景。此外，還需要關(guān)注治療方案的優(yōu)化問題。在實際應(yīng)用中，如何根據(jù)患者的具體情況，如病理類型、既往治療史、身體狀況等，進一步優(yōu)化安羅替尼聯(lián)合化療的方案，包括藥物劑量、治療周期、聯(lián)合用藥的順序等，以提高治療效果并降低不良反應(yīng)，也是需要進一步研究的重要方向。

最后，還需要關(guān)注患者在長期治療過程中可能出現(xiàn)的遲發(fā)性不良事件等，從而為臨床實踐提供更全面的指導(dǎo)依據(jù)。

領(lǐng)航者點評

張莉莉

江蘇省腫瘤醫(yī)院

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員

中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌專家委員會委員

國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌質(zhì)控專家委員會委員

江蘇省腫瘤專業(yè)質(zhì)控中心乳腺癌質(zhì)控專家委員會主任委員

江蘇省醫(yī)學(xué)會腫瘤化療與生物治療分會乳腺癌學(xué)組副組長

中國民族衛(wèi)生協(xié)會乳腺癌診療技術(shù)推廣組副組長

中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學(xué)組委員

中國女醫(yī)師協(xié)會乳腺專業(yè)委員會常委

中國老年保健協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常委

張莉莉教授：

這項研究探索了經(jīng)標(biāo)準治療失敗后的HER2 陰性晚期乳腺癌的治療策略，33例HER2陰性、既往晚期階段中位治療線數(shù)為二線的患者采用抗血管生成藥物安羅替尼聯(lián)合化療，mPFS達到8.3個月，mOS為22.2個月，且耐受性良好。其中 23例HR+/HER2-的晚期乳腺癌，19例為既往CDK4/6抑制劑耐藥患者，其mPFS為6.8個月，療效確切。針對 CDK4/6 抑制劑治療進展后的 HR+/HER2 - 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，本研究證實安羅替尼聯(lián)合化療仍能展現(xiàn)明確的治療獲益，為 CDK4/6 抑制劑耐藥后的治療提供了新的選擇。

對于三陰性晚期乳腺癌，化療聯(lián)合或不聯(lián)合免疫治療是一線的優(yōu)選治療方案，二線治療可以選擇ADC類藥物，但目前ADC藥物尤其是TROP-2 ADC藥物的可及性不高，且后線缺乏標(biāo)準治療，本研究采用安羅替尼聯(lián)合化療方案治療10例既往中位治療線數(shù)為一線的三陰性乳腺癌患者，mPFS達到10.6個月，mOS為24.2個月，療效令人鼓舞，值得進一步研究。

另外，非常值得通過進一步探索與安羅替尼療效相關(guān)的生物標(biāo)志物，如CSF-1和VEGFA等的研究，進一步明確生物標(biāo)志物與療效的關(guān)聯(lián)，更好的實現(xiàn)患者的精準分層，篩選出更獲益人群。

基于現(xiàn)有研究的積極結(jié)果，本團隊聯(lián)合江蘇省內(nèi)十余家中心啟動的 “安羅替尼聯(lián)合化療在 HER2 陰性晚期乳腺癌標(biāo)準治療失敗后的前瞻性、多中心臨床研究”正在積極入組中，該研究通過擴大樣本量、優(yōu)化研究設(shè)計，有望為這一聯(lián)合方案的有效性與安全性提供更高級別的循證支持，為 HER2 陰性晚期乳腺癌患者探索更有效的治療選擇。

參考文獻：

[1]?ukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanis?awek A. Breast Cancer-Epidemiology, Risk Factors, Classification, Prognostic Markers, and Current Treatment Strategies-An Updated Review. Cancers (Basel). 2021;13(17):4287.

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[10]Xu T, Xiong W, Zhang L, Yuan Y. The Effects of Anlotinib Combined with Chemotherapy following Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Breast J. 2024 Aug 2

[11]Ting X ,Yuan Yuan,Lili Zhang,et al. A Phase II Trial of anlotinib combined chemotherapy as second-line and above therapy in HER2-negative advanced breast cancer.2025 SABCS PS1-09-26.

指導(dǎo)專家：張莉莉教授、袁淵教授 編輯：momo

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