摘要：新冠疫情讓 mRNA 疫苗技術(shù)一戰(zhàn)成名，但其傳統(tǒng)生產(chǎn)模式卻一直受限于集中化、批次化的低效流程。如今，模塊化、去中心化、連續(xù)流生產(chǎn)等新一代制造技術(shù)正在打破這些瓶頸。本文結(jié)合非洲實(shí)地部署案例，詳解 BioNTainer、Ntensify 等創(chuàng)新平臺(tái)如何讓疫苗生產(chǎn)成本大降40%-60%、產(chǎn)能提升數(shù)倍，同時(shí)剖析原材料供應(yīng)、冷鏈物流等仍待解決的難題，展望人工智能、熱穩(wěn)定配方等未來(lái)方向如何讓 mRNA 疫苗真正實(shí)現(xiàn)全球公平可及。

一、mRNA 疫苗的 "甜蜜煩惱"：高效技術(shù)遇上低效制造

mRNA 疫苗絕對(duì)是近年來(lái)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的 "明星選手"—— 無(wú)需培養(yǎng)細(xì)胞，直接通過(guò)無(wú)細(xì)胞工藝生產(chǎn)，面對(duì)新冠、猴痘等突發(fā)傳染病時(shí)，能快速調(diào)整配方響應(yīng)疫情。但光鮮背后，傳統(tǒng)制造模式的短板卻讓這項(xiàng)好技術(shù)難以惠及全球。

傳統(tǒng) mRNA 疫苗生產(chǎn)走的是 "集中化 + 批次化" 路線：一個(gè)疫苗工廠需要 3-5 年才能建成，生產(chǎn)過(guò)程要經(jīng)過(guò)體外轉(zhuǎn)錄、DNA 模板消化、多次過(guò)濾、色譜純化等一系列獨(dú)立步驟，每個(gè)環(huán)節(jié)都要單獨(dú)準(zhǔn)備設(shè)備、驗(yàn)證質(zhì)量。就像做一道復(fù)雜的大餐，必須做完一步等一步，不僅耗時(shí)（整個(gè)流程要 48-72 小時(shí)），還容易出現(xiàn) "火候不穩(wěn)" 的問(wèn)題 —— 酶的活性只能在窄時(shí)間窗口保持最佳，導(dǎo)致每批次產(chǎn)量有限，不同批次的疫苗質(zhì)量還可能存在差異。

更麻煩的是，這種生產(chǎn)模式對(duì)基礎(chǔ)設(shè)施要求極高，還離不開(kāi)全程冷鏈運(yùn)輸（-20℃至 - 80℃），這讓低收入國(guó)家很難建立自己的生產(chǎn)能力，只能依賴進(jìn)口疫苗，不僅成本高，還經(jīng)常面臨供應(yīng)延遲。此外，生產(chǎn)所需的質(zhì)粒 DNA、帽狀試劑、脂質(zhì)納米顆粒（LNP）等關(guān)鍵原材料，全球供應(yīng)商屈指可數(shù)，再加上相關(guān)專利超過(guò) 80 項(xiàng)，技術(shù)轉(zhuǎn)讓難度大，進(jìn)一步加劇了全球疫苗分配的不平等。

二、制造革命來(lái)襲：模塊化 + 連續(xù)流改寫(xiě)游戲規(guī)則

為了解決傳統(tǒng)制造的痛點(diǎn)，新一代 mRNA 疫苗生產(chǎn)系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生，核心思路就是 "去中心化、模塊化、連續(xù)化"—— 把龐大的疫苗工廠拆成可移動(dòng)、可組合的單元，讓生產(chǎn)流程像流水線一樣連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，而不是像過(guò)去那樣 "一鍋一鍋地煮"。

兩種核心創(chuàng)新模式大比拼

新一代制造平臺(tái)主要分為兩大流派，各自在非洲展開(kāi)了實(shí)戰(zhàn)檢驗(yàn)，效果十分亮眼：

表 1 新一代 mRNA 制造平臺(tái)核心參數(shù)對(duì)比，數(shù)據(jù)來(lái)源：原文 Table 2、3

平臺(tái)名稱核心特點(diǎn)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)實(shí)戰(zhàn)表現(xiàn)BioNTainer（BioNTech）可運(yùn)輸?shù)?GMP 潔凈室，模塊化集裝箱設(shè)計(jì)8 個(gè)月建成投產(chǎn)，成本降 40%盧旺達(dá)工廠年產(chǎn)能 5000 萬(wàn)劑，本地培養(yǎng) 45 名技術(shù)人員Ntensify（Quantoom）連續(xù)流技術(shù) + 一次性反應(yīng)器，平行擴(kuò)容產(chǎn)能提 2.7-4.1 倍，批次差異降 85%南非工廠單反應(yīng)器日產(chǎn) 150g mRNA，可制 300 萬(wàn)劑疫苗

連續(xù)流生產(chǎn)：讓疫苗制造 "不停歇"

與傳統(tǒng)批次生產(chǎn)相比，連續(xù)流技術(shù)就像從 "手工釀酒" 升級(jí)到 "工業(yè)流水線釀酒"。它通過(guò)微流控技術(shù)，將體外轉(zhuǎn)錄、共轉(zhuǎn)錄加帽、純化等步驟整合到一個(gè)連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的系統(tǒng)中，能持續(xù)保持酶的活性，減少副產(chǎn)品積累，讓生產(chǎn)效率大幅提升。

如圖 1 所示，傳統(tǒng)批次生產(chǎn)中，每個(gè)批次都有一個(gè)短暫的最佳生產(chǎn)窗口，過(guò)了這個(gè)窗口產(chǎn)量就下降；而連續(xù)流生產(chǎn)能把最佳狀態(tài)一直保持下去，試劑濃度、酶活性都穩(wěn)定在理想水平。數(shù)據(jù)顯示，Ntensify 平臺(tái)的 mRNA 產(chǎn)量能達(dá)到 5.6mg/mL，是傳統(tǒng)批次生產(chǎn)（2.0-3.5mg/mL）的 1.6-2.8 倍，每天能產(chǎn)出 33g 純化 RNA，相當(dāng)于傳統(tǒng)工藝的 2.7-4.1 倍。

圖 1 傳統(tǒng)批次生產(chǎn)與微流控連續(xù)生產(chǎn)流程對(duì)比

去中心化部署：疫苗廠 "搬" 到需求地

BioNTainer 的創(chuàng)新更是顛覆性 —— 直接把疫苗工廠做成可運(yùn)輸?shù)募b箱模塊。每個(gè) BioNTainer 由 2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)集裝箱組成，內(nèi)置 6 個(gè)互聯(lián)單元，分別負(fù)責(zé) mRNA 合成和脂質(zhì)納米顆粒配方，自帶潔凈室和自動(dòng)化控制系統(tǒng)。

2023 年在盧旺達(dá)部署的 BioNTainer 工廠，從運(yùn)抵到投產(chǎn)僅用了 8 個(gè)月，而傳統(tǒng)工廠需要 3-5 年。這個(gè)工廠不僅讓當(dāng)?shù)匾呙缟a(chǎn)成本降低 40%，還培養(yǎng)了 45 名本土技術(shù)人員，在 2023 年猴痘疫情中，因?yàn)楸镜厣a(chǎn)，避免了 6 周的國(guó)際運(yùn)輸延遲，大大提升了防疫響應(yīng)速度。

三、實(shí)戰(zhàn)驗(yàn)真章：非洲部署的成功與挑戰(zhàn)

新一代制造技術(shù)的真正價(jià)值，要在現(xiàn)實(shí)場(chǎng)景中才能顯現(xiàn)。BioNTainer 在盧旺達(dá)、Ntensify 在南非的部署，既證明了技術(shù)可行性，也暴露了落地過(guò)程中的難題。

盧旺達(dá) BioNTainer：快速部署的喜與憂

亮眼成績(jī)：除了 8 個(gè)月投產(chǎn)、成本降 40%，這個(gè)工廠還實(shí)現(xiàn)了供應(yīng)鏈韌性 —— 在國(guó)際供應(yīng)鏈緊張時(shí)，本地生產(chǎn)能保障疫苗供應(yīng)。更重要的是，它為盧旺達(dá)培養(yǎng)了一批專業(yè)人才，形成了可持續(xù)的生產(chǎn)能力。

遇到的坎：首先是審批慢，因?yàn)檫@種模塊化工廠是新技術(shù)，監(jiān)管框架沒(méi)有先例，光審批就花了 18 個(gè)月；其次是原材料依賴進(jìn)口，雖然生產(chǎn)在本地，但關(guān)鍵的 GMP 級(jí)材料還是要從國(guó)外采購(gòu)；還有人才流失問(wèn)題，非洲對(duì)疫苗技術(shù)人員需求大，工廠每年有 25% 的人員流動(dòng)，需要不斷培訓(xùn)新人。

南非 Ntensify：高效生產(chǎn)的得與失

技術(shù)突破：Ntensify 用一次性反應(yīng)器，能平行擴(kuò)容，一個(gè)反應(yīng)器一次就能產(chǎn)出 150g mRNA，可制成 300 萬(wàn)劑疫苗。而且它的批次一致性特別好，相比傳統(tǒng)工藝，批次間差異減少了 85%，還能在 6 個(gè)月內(nèi)快速切換生產(chǎn) 3 種不同疫苗。

現(xiàn)實(shí)難題：一次性設(shè)備雖然方便，但產(chǎn)生的塑料垃圾比可重復(fù)使用系統(tǒng)多 40%，環(huán)保壓力不?。涣硗?，微流控系統(tǒng)需要專業(yè)技術(shù)支持，而當(dāng)?shù)厝狈@類人才，導(dǎo)致初期設(shè)備調(diào)試就花了 3 個(gè)月。目前這個(gè)工廠的產(chǎn)量只能滿足非洲地區(qū) 15% 的預(yù)期需求，要達(dá)到商業(yè)規(guī)模還有距離。

四、成本大瘦身：新一代技術(shù)的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)

對(duì)疫苗普及來(lái)說(shuō)，成本是關(guān)鍵。新一代制造技術(shù)通過(guò)流程優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了全方位的成本下降，讓疫苗更具普惠性。

根據(jù)行業(yè)數(shù)據(jù)，傳統(tǒng)批次生產(chǎn)每劑疫苗的總成本在 3.2-4.1 美元，而模塊化連續(xù)生產(chǎn)能把成本降到 1.88-2.65 美元，最高可節(jié)省 60%。具體來(lái)看：

原材料成本：連續(xù)生產(chǎn)減少了試劑浪費(fèi)，帽狀試劑用量降低 60%，整體原材料成本節(jié)省 35%-40%；

人工成本：自動(dòng)化程度提高，操作人員上手時(shí)間減少 65%，人工成本降低 55%-65%；

設(shè)備場(chǎng)地：模塊化設(shè)計(jì)讓工廠占地面積減少 40%-50%，建設(shè)成本從傳統(tǒng)的 1500-2500 萬(wàn)美元，降到 280-420 萬(wàn)美元。

表 2 疫苗生產(chǎn)成本構(gòu)成對(duì)比，數(shù)據(jù)來(lái)源：原文 Table 4

成本構(gòu)成傳統(tǒng)批次生產(chǎn)（美元 / 劑）模塊化連續(xù)生產(chǎn)（美元 / 劑）節(jié)省比例原材料 1.85-2.30 1.20-1.65 35%-40% 人工 0.45-0.60 0.18-0.28 55%-65% 設(shè)備 / 場(chǎng)地 0.65-0.85 0.35-0.50 40%-45% 質(zhì)量控制 0.25-0.35 0.15-0.22 35%-40% 總成本 3.20-4.10 1.88-2.65 40%-60%

五、仍需跨越的 3 大攔路虎

盡管新一代制造技術(shù)成績(jī)斐然，但要實(shí)現(xiàn) mRNA 疫苗的全球普及，還有幾個(gè)關(guān)鍵難題需要解決：

1. 原材料 "卡脖子" 問(wèn)題

無(wú)論是 BioNTainer 還是 Ntensify，都依賴進(jìn)口的 GMP 級(jí)原材料，比如 T7 RNA 聚合酶、修飾核苷酸、專用脂質(zhì)等。這些材料的全球供應(yīng)商很少，一旦出現(xiàn)需求激增或地緣政治影響，就可能導(dǎo)致生產(chǎn)中斷。2021 年，可電離脂質(zhì)的短缺就曾延緩了高收入國(guó)家的疫苗接種進(jìn)度。

2. 冷鏈與灌裝瓶頸

雖然生產(chǎn)端實(shí)現(xiàn)了去中心化，但疫苗的儲(chǔ)存和運(yùn)輸仍然離不開(kāi)冷鏈。大多數(shù) mRNA 疫苗需要在 - 20℃至 - 80℃環(huán)境下保存，這對(duì)缺乏冷鏈基礎(chǔ)設(shè)施的農(nóng)村和低收入地區(qū)來(lái)說(shuō)，還是難以逾越的障礙。此外，疫苗灌裝環(huán)節(jié)（把疫苗裝進(jìn)玻璃瓶）需要無(wú)菌環(huán)境和專用設(shè)備，玻璃瓶、瓶塞等配件還存在全球短缺問(wèn)題。

3. 監(jiān)管與人才挑戰(zhàn)

模塊化、連續(xù)流這些新技術(shù)，對(duì)應(yīng)的監(jiān)管框架還在完善中，不同地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致新工廠審批周期長(zhǎng)。同時(shí)，這些先進(jìn)設(shè)備需要既懂生物技術(shù)又懂自動(dòng)化的復(fù)合型人才，低收入國(guó)家普遍缺乏這樣的人才儲(chǔ)備，即使培訓(xùn)出一批，也面臨被挖角的風(fēng)險(xiǎn)。

六、未來(lái)可期：這些技術(shù)將徹底改變疫苗制造

為了攻克上述難題，科研人員和企業(yè)正在布局一系列創(chuàng)新方向，讓 mRNA 疫苗制造更高效、更普惠、更可持續(xù)。

人工智能賦能 "智慧生產(chǎn)"

人工智能（AI）正在成為疫苗制造的 "超級(jí)大腦"。通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)過(guò)程中的溫度、pH 值、酶濃度等數(shù)據(jù)，AI 能自動(dòng)調(diào)整參數(shù)，讓生產(chǎn)效率最大化。比如用貝葉斯優(yōu)化算法，能在一半時(shí)間內(nèi)讓 mRNA 產(chǎn)量翻倍。輝瑞就曾用 AI 工具，僅用 22 小時(shí)就完成了新冠疫苗臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的整理分析，大大加快了審批進(jìn)程。未來(lái)，數(shù)字孿生技術(shù)還能在虛擬世界中模擬疫苗生產(chǎn)過(guò)程，提前發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，減少試錯(cuò)成本。

熱穩(wěn)定配方告別冷鏈

科研人員正在研發(fā)能在室溫或冷藏條件下保存的 mRNA 疫苗。比如凍干的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配方，在 2℃-8℃下能保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和免疫原性，一旦成功推廣，將徹底擺脫冷鏈依賴，讓疫苗能直達(dá)偏遠(yuǎn)地區(qū)。

自我擴(kuò)增 mRNA 技術(shù)減量化生產(chǎn)

自我擴(kuò)增 mRNA（saRNA）是個(gè) "狠角色"—— 它能在人體細(xì)胞內(nèi)自主復(fù)制，只需要傳統(tǒng) mRNA 劑量的 1/10 到 1/100，就能達(dá)到同樣的免疫效果。這意味著生產(chǎn)同樣多的疫苗，所需的原材料會(huì)大幅減少，成本和供應(yīng)壓力也會(huì)隨之降低。不過(guò)這項(xiàng)技術(shù)還面臨安全性評(píng)估等挑戰(zhàn)，需要更多長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

全球技術(shù)共享與產(chǎn)能建設(shè)

要實(shí)現(xiàn)疫苗公平，光有技術(shù)還不夠。世界衛(wèi)生組織的 mRNA 技術(shù)轉(zhuǎn)讓中心、BioNTainer 的非洲部署、Afrigen 與 Quantoom 的合作，都在探索技術(shù)共享的新模式。通過(guò)建立區(qū)域培訓(xùn)中心、共享模塊化工廠藍(lán)圖、改革專利授權(quán)機(jī)制，讓低收入國(guó)家能逐步建立自己的疫苗生產(chǎn)能力，真正實(shí)現(xiàn) "就地生產(chǎn)、就地供應(yīng)"。

結(jié)語(yǔ)

從集中化的大型工廠到可移動(dòng)的模塊化單元，從批次化的低效生產(chǎn)到連續(xù)流的高效運(yùn)轉(zhuǎn)，mRNA 疫苗制造正在經(jīng)歷一場(chǎng)深刻的革命。新一代制造技術(shù)已經(jīng)用實(shí)戰(zhàn)證明了其在成本、產(chǎn)能、部署速度上的優(yōu)勢(shì)，讓我們看到了全球公平獲取疫苗的希望。

但要讓這份希望變成現(xiàn)實(shí)，還需要跨越原材料供應(yīng)、冷鏈物流、人才儲(chǔ)備等多重障礙。隨著人工智能、熱穩(wěn)定配方、自我擴(kuò)增 mRNA 等技術(shù)的不斷成熟，再加上全球范圍內(nèi)的技術(shù)共享與合作，相信在不久的將來(lái)，無(wú)論是應(yīng)對(duì)突發(fā)疫情，還是開(kāi)展常規(guī)免疫，mRNA 疫苗都能快速、高效、低成本地送達(dá)每一個(gè)需要它的人手中，成為守護(hù)全球公共衛(wèi)生的中堅(jiān)力量。

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