“一款創(chuàng)新靶點藥物，撐起百億市場”——“造富神話”從未落幕。2024年抑制PD1–PDL1類藥物全球銷售額達550億美元，占整個腫瘤藥市場近五分之一，而這類藥物的首個品種帕博利珠單抗2014年才獲批，短短十年間成就商業(yè)傳奇。

創(chuàng)新靶點為何能造就“造富神話”？腫瘤藥研發(fā)是否都在扎堆追逐新靶點？近期一項覆蓋2011年以來獲批藥物及在研管線的分析，揭開了腫瘤藥研發(fā)的底層邏輯，答案可能超出你的預(yù)期。

31%的藥物貢獻41%的腫瘤營收

先看一組扎眼的數(shù)據(jù)：2024年全球上市腫瘤藥中，針對“全新靶點”的首創(chuàng)藥物（First-in-class）僅占31%，但貢獻了41%的營收，總銷售額高達1190億美元。這意味著，創(chuàng)新靶點藥物的商業(yè)價值遠超普通藥物，堪稱腫瘤藥領(lǐng)域的“黃金賽道”。

所謂首創(chuàng)藥物，指作用靶點此前從未有過獲批的腫瘤適應(yīng)癥藥物，這類藥物之所以能實現(xiàn)商業(yè)溢價，核心在于填補了未被滿足的臨床需求——對晚期患者而言，新靶點藥物可能是“最后一根救命稻草”，臨床價值直接轉(zhuǎn)化為商業(yè)競爭力。但令人意外的是，這份“黃金賽道”的熱度，并未貫穿研發(fā)全周期。

研發(fā)越晚，越不敢押注新靶點？

分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤藥的靶點新穎度與研發(fā)階段成反比——研發(fā)階段越后期，針對全新靶點的藥物的比例越低。在藥物研發(fā)的最早期（臨床前階段），57%的候選藥物都瞄準了全新靶點，充滿了“冒險精神”；進入臨床I期和II期后，這一比例分別降至48%和49%，基本持平；到了關(guān)鍵的III期臨床，比例驟降至34%；而到了提交上市申請的預(yù)注冊階段，僅剩下25%的藥物還在堅守全新靶點。

這背后的原因很現(xiàn)實：全新靶點的研發(fā)風險太高。臨床數(shù)據(jù)顯示：針對全新靶點的候選藥在II、III期的失敗率遠高于作用成熟靶點的藥物。所以藥企在研發(fā)后期更求“穩(wěn)”，放棄高風險的新靶點，轉(zhuǎn)向已驗證的成熟靶點，是可以理解的規(guī)避失敗的理性選擇。

不同藥物類型的靶點選擇差異

面對新靶點和成熟靶點，不同類型的腫瘤藥，選擇也大相徑庭。藥企的核心邏輯是“成熟技術(shù)搭配新靶點、新穎的技術(shù)配成熟靶點”以平衡風險。

?已獲批藥物中，不同類型藥物的新靶點占比差異懸殊：融合蛋白類70%是首創(chuàng)藥物，是新靶點忠實擁躉；而基因修飾細胞療法僅10%針對新靶點，幾乎都扎堆成熟靶點。最主流的兩種藥物類型——小分子藥和抗體藥（不含抗體藥物偶聯(lián)物ADC），表現(xiàn)中規(guī)中矩：分別有26%和32%的獲批藥物是首創(chuàng)藥物，大部分還是依賴成熟靶點。

?而在研管線中，情況又大相徑庭：大部分藥物類型的新靶點占比在40%-60%之間，只有兩種藥物是例外——ADC和基因修飾細胞療法，它們的在研藥物中，針對成熟靶點的比例反而更高。

?ADC的選擇尤其典型。藥企之所以偏愛用ADC搭配成熟靶點，是因為這是一條“成功可復(fù)制”的路徑：在已獲批的明星抗體藥基礎(chǔ)上，優(yōu)化毒性載荷等組件，就能開發(fā)出下一代重磅藥物。比如針對HER2靶點的ADC藥物曲妥珠單抗-emtansine和曲妥珠單抗-deruxtecan，就是借助先驅(qū)抗體藥曲妥珠單抗的成功，進一步提升了轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者的療效，成為了新的爆款。

新靶點扎堆競賽：機遇藏風險

雖然全新靶點的研發(fā)風險高，但一旦成功就能賺得盆滿缽滿，這也導(dǎo)致了“扎堆競賽”的現(xiàn)象——多款藥物同時瞄準同一個新靶點，“me too”（模仿藥）競爭從首個藥物獲批前就已開始。最典型的如CD137（4-1BB）靶點，這是一個表達在激活免疫細胞表面的共刺激分子，目前有42款抗體類候選藥處于I-III期，含12款單抗和30款多特異性抗體（雙特異性、三特異性、四特異性）。

多特異性抗體成焦點，是因為它能實現(xiàn)“1+1>2”的效果：要么同時抑制兩個通路（比如埃萬妥單抗同時抑制EGFR和MET），要么將癌細胞和T細胞“拉到一起”（比如GPRC5D×CD3雙特異性抗體他喹莫單抗），協(xié)同提升療效。

小分子藥領(lǐng)域的“熱門新靶點”則是CDK2，有17款候選藥在研。藥企之所以青睞這個靶點，是因為它有望治療CCNE1擴增的實體瘤，還能解決CDK4/6抑制劑（已有三款重磅藥上市）治療乳腺癌后的耐藥問題，市場潛力巨大。

不過，熱門靶點也暗藏陷阱。比如先天免疫檢查點蛋白CD47，盡管已有候選藥進入III期臨床，且早期部分候選藥失敗，但目前仍有22款I(lǐng)期候選藥在研，其中一半以上是新型雙特異性抗體，寄希望于比早期單克隆抗體更成功。

ADC領(lǐng)域的新靶點競爭則相對溫和，目前最熱門的新靶點是免疫檢查點CD276（又稱B7-H3），有12款A(yù)DC候選藥在研，其中3款已進入III期。此前針對這個靶點的單克隆抗體研發(fā)均以失敗告終，但藥企仍看好它在小細胞肺癌等難治性實體瘤中的潛力，轉(zhuǎn)而用ADC技術(shù)重啟探索。

創(chuàng)新與跟風的抉擇

盡管首創(chuàng)藥營收占比高，但二三線藥物（Follow-on）同樣有商業(yè)機會——大適應(yīng)癥可支撐多個重磅藥。藥企也可通過新modality或優(yōu)化療效安全，挖掘成熟靶點價值。典型如EGFR抑制劑：阿斯利康一代吉非替尼峰值銷售額4億美元，商業(yè)表現(xiàn)平平；羅氏二代厄洛替尼突破15億美元；而阿斯利康三代奧希替尼超60億美元，憑優(yōu)效性成“王者”。

但盲目跟風風險巨大，可能導(dǎo)致巨額投資打水漂。2024年初5款TIGIT抑制劑處于III期，隨后全部失敗，藥企投入或達數(shù)十億美元。這種“扎堆押注少數(shù)熱門靶點”的模式，不僅浪費了研發(fā)資源，也限制了創(chuàng)新的廣度。

未來腫瘤藥研發(fā)的核心是，或許不是在于“追逐全新靶點”，而是“如何平衡創(chuàng)新與風險”：要么用成熟技術(shù)挖掘新靶點的潛力，要么用新技術(shù)激活成熟靶點的價值。畢竟，對患者而言，能突破療效的就是好藥；對藥企而言，滿足臨床需求的同時實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，才是長久之道。

參考資料：

• Cuthbertson J, Paliouras S, Kolesnikova T. Trends in target novelty in oncology R&D. Nature Reviews Drug Discovery, 2025-12-17.

• Gores M, Lutzmayer S. Breaking New Ground: Advancing Cancer Care with Novel Therapeutic Modalities—Deep dive: Antibody drug conjugates, bi-/multi-specifics and radioligand therapies . IQVIA

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