賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼為EGFR-TKI耐藥后MET擴(kuò)增NSCLC提供新治療策略。

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因變異，其靶向藥物的迭代顯著改善了患者預(yù)后。然而，耐藥問(wèn)題依然突出，其中約20%-24%的患者在EGFR-TKI治療后出現(xiàn)MET基因擴(kuò)增[1，2]。這類患者預(yù)后較差，傳統(tǒng)化療的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅為4個(gè)月左右[3，4]，存在明確的未滿足治療需求。理論上，同時(shí)抑制EGFR與MET信號(hào)通路是克服此類耐藥的有力策略，但其臨床價(jià)值亟需Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究的驗(yàn)證。

2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，由陸舜教授牽頭在中國(guó)開(kāi)展的III期SACHI研究（NCT05015608）公布了其陽(yáng)性結(jié)果。該研究評(píng)估了高選擇性MET-TKI賽沃替尼聯(lián)合第三代EGFR-TKI奧希替尼[5]，在EGFR突變合并MET擴(kuò)增的晚期NSCLC患者中的療效與安全性。

SACHI研究核心設(shè)計(jì)與主要療效結(jié)果

SACHI研究是一項(xiàng)在中國(guó)68家中心開(kāi)展的隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心III期臨床試驗(yàn)。研究入組了經(jīng)一線EGFR TKI（包括一/二代或三代TKI）治療進(jìn)展、并經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室熒光原位雜交（FISH）確認(rèn)為MET擴(kuò)增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者。患者按1:1隨機(jī)分配至賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組或含鉑雙藥化療組（培美曲塞聯(lián)合鉑類）。研究采用分層檢驗(yàn)策略，主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS[5]。

療效結(jié)果：

截至2024年8月30日，研究共納入211例患者（Savo-Osi組106例，化療組105例），中位隨訪時(shí)間約為16.5個(gè)月（ITT人群）。

主要終點(diǎn)（研究者評(píng)估PFS）

• 在一/二代EGFR-TKI經(jīng)治亞組（n=137）：Savo-Osi組中位PFS為9.8個(gè)月，顯著優(yōu)于化療組的5.4個(gè)月（HR=0.34，95% CI 0.21–0.56，P<0.0001），達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

• 在總ITT人群中： Savo-Osi組中位PFS為8.2個(gè)月，化療組為4.5個(gè)月（HR=0.34，95% CI 0.23–0.49，P<0.0001），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低66%。

圖1 研究者評(píng)估PFS

關(guān)鍵亞組分析

• 三代EGFR-TKI經(jīng)治亞組： Savo-Osi組（n=37）中位PFS為6.9個(gè)月，化療組（n=37）為3.0個(gè)月（HR=0.32，P<0.0001）[5]，表明該方案對(duì)奧希替尼耐藥后MET擴(kuò)增同樣有效。

• 基線腦轉(zhuǎn)移亞組：無(wú)論患者基線是否存在腦轉(zhuǎn)移，Savo-Osi組均顯示出PFS獲益（有腦轉(zhuǎn)移：HR=0.40；無(wú)腦轉(zhuǎn)移：HR=0.30）。

圖2 第三代EGFR-TKI經(jīng)治患者的PFS

圖3 基于有無(wú)腦轉(zhuǎn)移分層的PFS

次要療效終點(diǎn)

• 客觀緩解率（ORR）：Savo-Osi組為58%，化療組為34%（OR=2.74，P=0.0004）。

• 疾病控制率（DCR）：Savo-Osi組為89%，化療組為67%（OR=3.98，P=0.0001）。

• 緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）：Savo-Osi組中位DoR為8.4個(gè)月，化療組為3.2個(gè)月。

• 總生存期（OS）：數(shù)據(jù)尚不成熟（成熟度40%）。早期分析顯示Savo-Osi組中位OS為22.9個(gè)月，化療組為17.7個(gè)月（HR=0.84，95% CI 0.55–1.29）。需注意，化療組中有52%的患者在進(jìn)展后接受了后續(xù)MET抑制劑治療（含45例交叉至Savo-Osi組），這可能影響OS的最終解讀。

圖4 研究者評(píng)估ITT人群腫瘤反應(yīng)

圖5 OS結(jié)果分析

安全性

聯(lián)合治療方案的耐受性總體良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。兩組≥3級(jí)治療期間不良事件的發(fā)生率均為57%，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組常見(jiàn)的AE為白細(xì)胞減少癥、惡心與嘔吐等。

圖6 安全性分析

患者報(bào)告結(jié)局、MET檢測(cè)與疾病進(jìn)展模式的探索性分析

在2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)（2025 ESMO Asia）上，SACHI研究進(jìn)一步公布了多項(xiàng)探索性分析結(jié)果，從多個(gè)維度豐富了對(duì)此聯(lián)合方案臨床價(jià)值的理解。

患者報(bào)告結(jié)局（PROs）數(shù)據(jù)顯示[6]，至第18周時(shí)，聯(lián)合治療組在整體健康狀況及多項(xiàng)功能與癥狀維度上達(dá)到“改善或穩(wěn)定”狀態(tài)的患者比例均高于化療組。至生活質(zhì)量惡化時(shí)間（TTD）的分析也傾向于聯(lián)合治療組。這些PRO數(shù)據(jù)與觀察到的PFS和腫瘤緩解獲益一致，表明該聯(lián)合方案在延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間的同時(shí)，也改善了患者治療期間的生活質(zhì)量。

在MET擴(kuò)增檢測(cè)方面的事后分析顯示[7]，組織二代測(cè)序（NGS）對(duì)于高水平MET擴(kuò)增（FISH GCN ≥10）具有較好的識(shí)別能力，但對(duì)中低水平擴(kuò)增可能存在漏檢風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在臨床實(shí)踐中根據(jù)樣本條件和臨床懷疑，合理選擇及聯(lián)用FISH與NGS等檢測(cè)方法的重要性。

對(duì)疾病進(jìn)展模式的分析發(fā)現(xiàn)[8]，聯(lián)合治療組以新發(fā)病灶為首次進(jìn)展模式的比例低于化療組，且在延緩新發(fā)腦轉(zhuǎn)移和肺內(nèi)新轉(zhuǎn)移灶方面展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，提示雙重通路抑制在控制已有病灶和預(yù)防新發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面具有積極作用。

研究局限性

盡管SACHI研究取得了陽(yáng)性結(jié)果，但仍存在一定局限性，在解讀和應(yīng)用其結(jié)果時(shí)需予以考慮：

• 總生存數(shù)據(jù)尚未成熟：目前OS數(shù)據(jù)僅為中期分析結(jié)果，成熟度僅40%，且化療組的高交叉率（至聯(lián)合治療組）可能稀釋了聯(lián)合方案的真實(shí)OS獲益，最終OS結(jié)論需等待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

• 嚴(yán)格的入組檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：研究要求所有患者經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室FISH確認(rèn)MET擴(kuò)增，這一嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)可能限制了其結(jié)果外推到臨床中通過(guò)不同平臺(tái)或方法（如NGS單獨(dú)）檢測(cè)人群的普適性。

• 人群選擇偏倚：研究排除了ECOG PS≥2或有嚴(yán)重合并癥的患者，因此在體力狀態(tài)更差或伴隨疾病更復(fù)雜的真實(shí)世界人群中的療效與安全性仍需進(jìn)一步觀察。

• 檢測(cè)方法的臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)：探索性分析揭示了NGS檢測(cè)MET擴(kuò)增的局限性，這提示未來(lái)臨床廣泛應(yīng)用該方案時(shí)，需要建立并優(yōu)化更可靠、可及且標(biāo)準(zhǔn)化的MET檢測(cè)流程。

結(jié)論與展望

SACHI III期研究在ASCO大會(huì)上公布的陽(yáng)性結(jié)果及其在ESMO Asia上披露的深入分析，共同為EGFR TKI治療進(jìn)展后伴MET擴(kuò)增的晚期NSCLC患者提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。研究表明，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼的雙靶向治療方案，相比傳統(tǒng)化療，能帶來(lái)顯著的PFS延長(zhǎng)、更高的腫瘤緩解率、生活質(zhì)量的改善，并在延緩新發(fā)轉(zhuǎn)移方面顯示潛力。未來(lái)，進(jìn)一步優(yōu)化MET檢測(cè)策略、確認(rèn)總生存獲益、以及探索該方案在前線治療或與其他療法聯(lián)合中的應(yīng)用，將是重要的研究方向。

參考文獻(xiàn)：

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[5] Lu S, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.

[6] Yu YF. et al. Patient-relevant outcomes (PROs) from SACHI: A phase 3 trial of savolitinib (Savo) plus osimertinib (Osi) versus chemotherapy (Chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplified (METamp) advanced NSCLC after progression on EGFR-TKIs. 2025 ESMO Asia. 984P.

[7] Sun LH. et al. Analysis of MET amplification (METamp) with FISH and NGS method in SACHI trial. 2025 ESMO Asia. 988P.

[8] Yang HY. et al. Progression pattern in patients (pts) with EGFR-mutant (EGFRm), MET-amplified (METamp) advanced NSCLC treated with savolitinib (savo) plus osimertinib (osi). 2025 ESMO Asia. 1002P.

審批編號(hào)：CN-173880 有效期至：2026-03-16

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