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個人觀點，不代表任何組織與單位

即便是在有很多神藥的中國醫(yī)藥發(fā)展史上，綠谷制藥的全球阿爾茲海默首藥，甘露特鈉，也屬于最神奇的一個，而2025年，又成了這個神藥最神奇的一年。

全球新的神藥971

如果甘露特鈉這個名字你不熟，那么它的俗名971（九期一），或許能喚醒你的記憶。該俗名的來源是該藥在綠谷的公司研發(fā)代號，GV971。

971的出生不同凡響：2019年11月2日，中國國家藥監(jiān)局有條件批準其用于治療輕度至中度阿爾茨海默癥。這不僅是中國首個阿爾茲海默癥的創(chuàng)新藥，據(jù)當時的新華社報道，還是全球17年來首個阿爾茲海默癥藥物。

全球新，名不虛傳。

不過，光是新，那是小瞧971了，它是神，而且是全方位的神。

從藥物來源看，它是從一種海藻，鵝掌菜里提取的寡糖。偏偏這種海藻里的糖類分子，被包括耿美玉在內(nèi)的971主要研發(fā)人員們發(fā)現(xiàn)具有多種打擊阿爾茲海默的機制：分解阿爾茲海默標志性的β淀粉樣蛋白，消除神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，直接與神經(jīng)細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合，以及通過改變腸道菌群影響大腦。

這些機理應(yīng)該都是真的，因為這每一個機理，都有上海藥物研究所的研究人員發(fā)表的論文一一對應(yīng)，作者中不僅有對971跨度極大的各種不同機理都非常精通的耿美玉老師，還有上藥所的院士所長。

不僅沒有人比他們更懂971，大概也沒有人比他們更懂中國制藥。

寶劍贈英雄，神藥配神司，研究團隊為971找了一個極好的歸宿：綠谷——2000年，上藥所與綠谷集團共同組建了上海綠谷制藥。

綠谷集團多年來一直致力于研發(fā)神藥。三代靈芝抗癌藥享譽多年：1996年推出的中華靈芝寶，因虛假宣傳等原因多次被各地工商、衛(wèi)生部門查處；2002年卻順利晉升到“國藥準字B”，更名為雙靈固本散。

更名后的雙靈固本散繼續(xù)發(fā)揮超能力，偽造、非法印刷《健康時報》等報刊進行虛假宣傳。2007年，雙靈固本散因偽造申請材料被藥監(jiān)局注銷批文后，綠谷又推出了綠谷靈芝寶。

在因為971的重大突破被新華社報道的十多年前，綠谷曾因虛假藥品廣告上過CCTV。

短劇都不敢寫的逆襲劇本。

爭議971

可就在拿下了“全球新”的重大突破后，971卻陷入爭議。

最大推動者或許是著名科學(xué)家饒毅。

獲批不到一個月，11月29日，饒毅實名舉報971的主要研發(fā)人員論文造假，此時距離971正式開售還有一個月。

此后幾年，饒毅多次批評971，指其不可能有效。

很多人也注意到971獲批的依據(jù)，3期臨床試驗僅跟蹤受試者36周，在阿爾茲海默癥的藥物研發(fā)中是非常短的時間。而且到試驗最后一個時間點——36周時，安慰劑組突然變得拉垮，突顯971的神效，這一切都讓971是否有效成了爭議話題。

不過，這并未影響971的高歌猛進。21年1月，科技部調(diào)查確認，耿美玉老師的971論文僅僅是圖片誤用，不存在造假——大概又是哪個不像話的研究生給老師添了麻煩。

21年12月，971迎來了更大的勝利：打入醫(yī)保。20、21年連續(xù)兩年綠谷申請進醫(yī)保，20年失敗了，但在21年，該藥成功通過了32位專家的評審，并以降價6成的誠意，順利進入。降價后一個月治療費用約1100元。

成功在中國上市后，綠谷也致力于讓全世界都能用上中國制造的阿爾茲海默癥神藥，于2020年4月啟動全球3期臨床試驗，劍指FDA。

但到了2022年，伴隨著進入醫(yī)保的好消息，綠谷卻迎來了一個壞消息：受融資環(huán)境影響，以及新冠沖擊國內(nèi)銷售，公司無法繼續(xù)承擔高昂的國際臨床試驗成本。5月，綠谷宣布終止國際3期臨床試驗，聚焦于開拓國內(nèi)市場。

出海可能出師未捷身先死，但在國內(nèi)，綠谷仍然說一不二。2022年，進入醫(yī)保銷售的第一年，971銷售破億，準確說是1.7億，雖比不上中華靈芝寶的第一年銷售破4億，但也是驕人戰(zhàn)績。

此后，971繼續(xù)放量，2024年賣出200多萬盒，收入破4億。相信再努力努力，有望比肩綠谷從上藥所拿下的上一個重磅藥物，2017年銷售額曾一度逼近50億的丹參多酚酸鹽中藥注射液。

只是，是非成敗轉(zhuǎn)頭空，2025年6月，突然爆出消息，由于未能完成上市時附帶要求的研究，綠谷的藥品再注冊申請被藥監(jiān)局回絕。

在以極富戲劇性的方式上市后，一代神藥似乎又要以極富戲劇性的方式落幕。

可是，幕布真要落下了嗎？

白衣騎士

971度過了停產(chǎn)、遣散員工的喧囂2025年盛夏，進入落寞的2025年寒冬，可就在大部分人都要把這個一代神藥拋諸腦后時，屬于971的白衣騎士出現(xiàn)了。

12月15日，中國醫(yī)藥巨頭，復(fù)星醫(yī)藥宣布將以14.12億元，收購綠谷51%的股權(quán)，將推動971的確證性臨床試驗，爭取重新上市。

近年來，復(fù)星對國產(chǎn)神藥的支持力度有目共睹。2022年，在新冠神藥阿茲夫定獲批后，復(fù)星毅然與阿茲夫定生產(chǎn)商真實生物簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同為中國老百姓提供被醫(yī)保認為價格合理的新冠口服藥。

雖然24年9月，與真實生物的合作中止，但復(fù)星支持神藥的心意看來頗為堅決。對這個在小股民們看來屬于迷之操作的行為，復(fù)星管理層信心滿滿。

解釋股權(quán)收購時，復(fù)星管理層認為有此前800多人的3期臨床試驗以及四五千名病人的真實世界使用結(jié)果，971的藥效可靠。如今需要的，只是補做一個1900多人的3期臨床試驗，復(fù)星預(yù)計28年底就能完成，成本約6.85億。

接下來，由于不是新項目，藥監(jiān)局審批應(yīng)該只要5-6個月，中國患者們29年就又能吃上971了，恢復(fù)幸福生活。而復(fù)星獲得的，如果2029年上半年獲批、2030年進入醫(yī)保，銷售峰值預(yù)計在2035年達到約40億。即使暫時進不了醫(yī)保，2030年的銷售額也能超10億。

復(fù)星的股民們或許會感慨，還是領(lǐng)導(dǎo)有眼光，能把握住這躺著賺錢的機會。不過又或許，會嘀咕，971真那么大潛力小風險，怎么綠谷停產(chǎn)那么多個月都沒拉到融資？

神藥的3期

一面是饒毅“不可能有效”的質(zhì)疑，另一面是復(fù)星醫(yī)藥掏出10多億真金白銀禮聘。

這讓我們不得不好奇971的療效到底是怎么回事。或許，可以看一看讓復(fù)星充滿信心的971上市時依賴的3期臨床試驗。

這是一個在中國34個醫(yī)療機構(gòu)完成的多中心3期臨床試驗，共招募817患者入組，410人為安慰劑組，407人接受971治療。

臨床試驗的主要終點是ADAS-cog12評分變化，971組在這個評分的改善幅度顯著高于安慰劑組，這也是神藥上市的最關(guān)鍵證據(jù)：

ADAS-cog是評估阿爾茲海默癥患者認知水平下降程度的一種評分，主要考察患者的記憶力、語言能力、時空感知、完成特定指令的能力。ADAS-cog12評分是這套評分的一個形式，指有12個評估事項。

ADAS-cog屬于少數(shù)你希望考0分的測試：0代表沒有認知功能問題，分數(shù)越高，認知功能下降越厲害。

知道這些后再看971的數(shù)據(jù)，會發(fā)現(xiàn)兩個非常驚人的地方，第一，無論971還是安慰劑，開始治療后，ADAS-cog12的評分變化是負數(shù)，也就是評分下降，這代表認知功能變好。第二，最后一個檢測時間點，36周，安慰劑組的ADAS-cog12評分變化突然由之前24周時的-1.5左右拉升到0，也就是很多人指出的安慰劑組突然變差。

這兩個現(xiàn)象無論哪一個都很難解釋。

參考目前上市的兩個β淀粉樣蛋白抗體藥，也是當下治療阿爾茲海默最新，療效得到完善的3期臨床試驗驗證的藥物，lecanemab和donanemab。它們的3期臨床試驗也有ADAS-cog評分，分別是ADAS-cog14和13：

無論是這兩個抗體藥組，還是試驗中的安慰劑組，受試者的ADAS-cog評分都在增加，也就是患者都在惡化，藥物與安慰劑的區(qū)別，只是惡化更緩慢。

這也符合當下阿爾茲海默癥新藥研發(fā)的主流觀點：新藥嘗試的，是延緩疾病惡化。

971的試驗結(jié)果，我們都先別管971表現(xiàn)如何，哪怕使用安慰劑，患者的認知水平也出現(xiàn)了改善，這都不符合阿爾茲海默癥，這個神經(jīng)退行性疾病的疾病特征了！

而且這種改善在第一個檢測時間點，用“藥”4周后就出現(xiàn)了。想想這意味著什么。之所以主流學(xué)界認為藥物只能延緩阿爾茲海默的惡化程度，而非改善，是因為已經(jīng)損失掉的認知能力，基礎(chǔ)是β淀粉樣蛋白等疾病的經(jīng)典病理物質(zhì)對神經(jīng)細胞有毒，造成神經(jīng)細胞損傷，這類損傷不可逆，至少以當下的醫(yī)學(xué)、科學(xué)水平，不可逆。

971的臨床試驗，顯示的是，吃個淀粉丸子（安慰劑），很快，淀粉不僅阻止了β淀粉樣蛋白等物質(zhì)繼續(xù)傷害神經(jīng)細胞，還神奇的立刻逆轉(zhuǎn)了此前神經(jīng)系統(tǒng)遭受的傷害。

971或許如耿美玉老師以及上藥所的院士專家們所言，可以通過對腸道菌群的作用影響腸—腦軸，但問題是，難道你們搞的淀粉也影響了腸—腦軸了嗎？！

治療的前24周，半年時間里，安慰劑組的ADAS-cog評分改善穩(wěn)定在1.5分，兩個β淀粉樣蛋白抗體的臨床試驗，同時間安慰劑是惡化1.5分，一來一去可是巨大差異了——綠谷的淀粉比兩個抗體藥都驚艷！這兩個抗體藥如今進入了第一批商保創(chuàng)新藥目錄，綠谷是否應(yīng)該考慮把自己用的淀粉也申請個醫(yī)保目錄？

當然，經(jīng)歷了前四周的快速改善后，安慰劑組在24-36周經(jīng)歷了迅速惡化，這又是一個不合常理的表現(xiàn)。

更多匪夷所思

神藥神奇的當然不止是ADAS-cog評分這一個臨床試驗終點，其它數(shù)據(jù)也都有匪夷所思的特征。

如前所述，ADAS-cog評分針對阿爾茲海默癥的認知，可阿爾茲海默癥的疾病表現(xiàn)不僅是認知能力下降，還有功能下降，比如完成日常生活事務(wù)的能力，上廁所、算賬等等。

認知能力，比如記名字等，與上述功能有區(qū)別，可也密切相關(guān)。阿爾茲海默癥患者由于大腦功能的萎縮，整體我們會看到認知與功能，都在下降。

現(xiàn)在，我們看到971神奇地逆轉(zhuǎn)了患者的認知能力——ADAS-cog評分改善顯著優(yōu)于同樣挺神奇的綠谷牌安慰劑，你覺得在功能方面，患者的表現(xiàn)會如何？

971竟然和安慰劑沒有區(qū)別！用來評估功能的ADCS-ADL評分，沒有差異。

不僅是ADCS-ADL沒區(qū)別，評估神經(jīng)心理的NPI，評估疾病狀態(tài)、認知與功能的CIBIC+，都沒有顯示出療效。

相比之下，沒能改善認知能力的兩個β淀粉樣蛋白藥，臨床試驗里卻是多個試驗終點都取得了相對安慰劑組的顯著療效。

971的表現(xiàn)可不是考數(shù)學(xué)100，英語0分的偏科，是英語聽力100，閱讀0，這合理嗎？

還有一個令人震驚的細節(jié)。有個迅速評估認知能力的評分，MMSE，總分30，24以下屬于有認知障礙，越低越嚴重。在兩個β淀粉樣蛋白抗體藥的臨床試驗中，基本沒有MMSE評分低于20的患者，因為這些藥是用在輕度阿爾茲海默的患者，延緩疾病惡化。

可在971的臨床試驗里，不僅有近一半患者MMSE評分低于20，而且是評分最低11-14這部分患者，971與安慰劑的差異最大。

11-14這已經(jīng)非常接近嚴重認知障礙，在這一組人群里，971居然在用藥4周后，就讓ADAS-cog評分改善了3分多。

讓我們再度思考在神經(jīng)機制上意味著什么：因為阿爾茲海默，神經(jīng)細胞已經(jīng)顯著受損，從而導(dǎo)致認知功能下降顯著的患者，僅僅吃了971四個禮拜，不僅本應(yīng)持續(xù)受損的神經(jīng)細胞不再受損了，還立刻“起死回生”，讓認知能力大幅恢復(fù)。

但在病情更輕的患者里，971反而沒了這等神效。

這是科學(xué)，還是科幻？

三年見分曉？

顯然，復(fù)星選擇相信971。

當然，按照復(fù)星的回應(yīng)，28年底就能完成完全符合國際標準的1900多人的3期臨床試驗，971是神藥還是“神藥”，3年就能見分曉。

可是，真的如此嗎？

971上市時依據(jù)的3期臨床試驗，從2014年3月啟動，2018年6月完成，是4年多一點，而這還只是800多人，只跟蹤36周。

綠谷最終放棄的國際3期臨床試驗，2020年4月啟動到2022年4月，完成入組439人。

而且，根據(jù)復(fù)星公開的信息，綠谷作為復(fù)星的子公司，主要任務(wù)將是完成驗證971的臨床試驗。

也就是這3年要完成的3期，還是綠谷做。

那971的藥品注冊證怎么就在今年玩完的呢？藥品注冊5年一續(xù)，提前半年可以申請。

19年獲批的971，24年末注冊就到期。上市時的附加條件是完成補充數(shù)據(jù)，再度注冊時就成了必須完成的事項。

補充數(shù)據(jù)里比較硬性的似乎是耿美玉在971上市后接受新華社采訪解釋為什么是附條件上市時就說的還要提交2年大鼠致癌實驗結(jié)果，別的是“上市后繼續(xù)進行藥理機制方面的研究和長期安全性、有效性研究”。

根據(jù)此前的媒體報道，大鼠致癌結(jié)果已經(jīng)提交，重復(fù)的3期已開展2年，還需要數(shù)年。

也就是說，這是一個花了5年時間，都沒完成“附條件”的公司，3年完成3期臨床試驗，30年再度進醫(yī)保，這是忘吃藥了，還是吃藥了？

一個故事

從停產(chǎn)到白衣騎士出手，971續(xù)寫著一代神藥的傳奇。

而這讓我想起一個很久很久以前的故事。

曾經(jīng)，有一個商界新秀，小有成就后打算去某國際金融中心拜碼頭，結(jié)識前輩大佬，擴展點業(yè)務(wù)。只是，國際金融中心的前輩大佬們，啥大風大浪沒見過，如何結(jié)交成了難題。

新秀雖然搞了個挺有創(chuàng)意的歌舞團，可大佬們影星港姐都見多了，歌舞團哄哄別人行，糊弄這些老饕大概沒戲。

于是，新秀另辟蹊徑，天天二話不說，就陪大佬們打牌，別人打牌有輸有贏，小賭怡情，見好就收；這新秀打牌只輸不贏，不眠不休，越輸越賭。

終于，大佬贏高興了，與新秀結(jié)下了過命的交情。

所以，白衣騎士到底是買神藥，還是買神藥背后的神人呢？

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參考資料

https://link.springer.com/article/10.1186/s13195-021-00795-7

https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_32195895

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2807533

https://www.fiercepharma.com/pharma/controversial-china-made-alzheimers-drug-aborts-global-clinical-trial-capital-raise-hits

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