編者按

隨著腫瘤藥物研發(fā)的快速推進(jìn)，傳統(tǒng)基于最大耐受劑量（MTD）的模式已逐漸暴露其局限性，劑量優(yōu)化成為提升療效與安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在2025年第11屆定量藥理學(xué)與新藥評價會議（ISQP）上，原國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）臨床藥理審評員李健在主題報(bào)告中，以“抗腫瘤藥物劑量選擇與優(yōu)化：指南分享與案例分析”為題，系統(tǒng)闡述了抗腫瘤藥物劑量優(yōu)化的新范式，通過國際指南比較和典型案例分析，為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了重要參考。

Project Optimus時代的背景與挑戰(zhàn)

中國抗腫瘤藥物研發(fā)呈現(xiàn)持續(xù)增長態(tài)勢，2024年CDE批準(zhǔn)上市1類抗腫瘤新藥24款，接近2020年數(shù)量的4倍；2024年1類創(chuàng)新藥共登記臨床試驗(yàn)1735項(xiàng)，其中抗腫瘤藥物677項(xiàng)，占比39%。從在研藥物臨床試驗(yàn)分期來看，Ⅰ期研究占比約50%，顯示中國已成為全球腫瘤藥物早期研發(fā)的重要力量。

傳統(tǒng)MTD模式與Project Optimus新范式存在本質(zhì)區(qū)別。傳統(tǒng)模式主要關(guān)注安全性，而新范式強(qiáng)調(diào)療效與安全性的最佳平衡。2010-2022年FDA批準(zhǔn)的131款腫瘤藥物中，66款在臨床試驗(yàn)中爬坡到MTD，43款選擇MTD作為上市劑量，15%（20/131）要求開展上市后研究（PMR/PMC），其中多數(shù)（14/20）為選擇MTD或最高研究劑量（MSD）作為上市劑量的藥物，凸顯劑量優(yōu)化策略調(diào)整的迫切性。2021年FDA要求索托拉西布進(jìn)行上市后劑量優(yōu)化，是腫瘤藥物劑量優(yōu)化標(biāo)志性時代的開始。

選擇MTD/MSD存在多重風(fēng)險：靶向治療周期長可能導(dǎo)致持續(xù)毒性，早期臨床試驗(yàn)過程中很難評估長期用藥的持續(xù)毒性；患者耐受不佳影響生活質(zhì)量與依從性，反而無法獲得臨床最大獲益；一線治療出現(xiàn)不良反應(yīng)可能影響后線治療耐受性；嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至可能對總生存期產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，F(xiàn)DA已明確要求企業(yè)在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前完成劑量優(yōu)化，并建議通過隨機(jī)、平行設(shè)計(jì)等方式系統(tǒng)評估不同劑量的療效與安全性。

國際國內(nèi)劑量優(yōu)化指導(dǎo)原則

劑量優(yōu)化的原則及時機(jī)

Project Optimus的發(fā)布，腫瘤藥物劑量選擇發(fā)生質(zhì)的變革，超過90%企業(yè)明確表示劑量選擇策略發(fā)生了變化。FDA于2024年8月發(fā)布《人用抗腫瘤處方藥和生物制品劑量優(yōu)化指南》（Guidance for Industry - Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases），強(qiáng)調(diào)如果沒有充分證據(jù)證明所選劑量合理性，將不接受其用于臨床試驗(yàn)。該指南明確要求企業(yè)在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前完成劑量優(yōu)化。適用加速審批程序的藥物也不能作為免除劑量優(yōu)化的理由。

中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）近年來相繼發(fā)布多項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則，均強(qiáng)調(diào)了劑量優(yōu)化的重要性，《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2020年）《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（2021年）《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2023年）《模型引導(dǎo)的創(chuàng)新藥物劑量探索和優(yōu)化技術(shù)指導(dǎo)原則》（2024年）等文件共同構(gòu)成了中國劑量優(yōu)化的監(jiān)管框架。2024年12月發(fā)布《模型引導(dǎo)的創(chuàng)新藥物劑量探索和優(yōu)化技術(shù)指導(dǎo)原則》，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)劑量探索與優(yōu)化應(yīng)貫穿藥物研發(fā)全過程。雖然指導(dǎo)原則中未明確劑量優(yōu)化的具體時間要求，監(jiān)管實(shí)踐中通常在Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后的溝通交流中進(jìn)行評價，在早期擴(kuò)展研究中選擇多個候選給藥方案進(jìn)行劑量擴(kuò)展探索研究是推薦的常用做法。

劑量優(yōu)化研究設(shè)計(jì)

FDA在劑量優(yōu)化研究設(shè)計(jì)方面，推薦平行、隨機(jī)設(shè)計(jì)，并且可考慮對患者和研究者采用盲法。應(yīng)在臨床試驗(yàn)中對比多個劑量。劑量優(yōu)化可在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)之前完成，或在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中增加一臂評估不同劑量的安全有效性，也可考慮采用適用性設(shè)計(jì)。在樣本量方面，F(xiàn)DA提出樣本量需足以評估安全有效性，但無需足夠檢驗(yàn)效能。認(rèn)可基于腫瘤評估終點(diǎn)（ORR、PFS）或其他生物標(biāo)志物進(jìn)行療效評價。強(qiáng)調(diào)在劑量選擇研究中需收集足夠的PK樣本，并考慮收集PD和藥物基因組學(xué)樣本。群體藥動學(xué)（PopPK）和暴露-效應(yīng)分析需盡早開展，并隨數(shù)據(jù)積累不斷更新，應(yīng)考察相關(guān)協(xié)變量，評估潛在差異，并可采用（半）機(jī)制模型支持劑量選擇。

CDE在《模型引導(dǎo)的創(chuàng)新藥物劑量探索和優(yōu)化技術(shù)指導(dǎo)原則》中，強(qiáng)調(diào)推薦模型引導(dǎo)的劑量探索和優(yōu)化，優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、減少不必要的臨床試驗(yàn)。指南提出可采用不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，比如隨機(jī)、平行劑量-反應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)等，比較不同給藥方案下藥物療效和安全性。同樣建議劑量探索臨床試驗(yàn)中給藥方案應(yīng)設(shè)置兩個及以上的試驗(yàn)劑量，要求保證足夠的受試者樣本量。在隨機(jī)化與盲法方面，CDE認(rèn)可隨機(jī)化有助于保證組間基線均衡，但并未提及是否需要盲法。如采用無縫I/II期或II/III期設(shè)計(jì)，建議提前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。有效性指標(biāo)除臨床終點(diǎn)指標(biāo)外，還可選擇與臨床終點(diǎn)、疾病進(jìn)程或者藥物作用機(jī)制直接/間接相關(guān)的藥效學(xué)指標(biāo)以及生物標(biāo)志物等。同樣要求保證足夠的PK/PD采樣與隨訪時間，以充分評估劑量-反應(yīng)關(guān)系。

適應(yīng)癥擴(kuò)展

不同適應(yīng)癥的劑量優(yōu)化考量方面，F(xiàn)DA和CDE指南的要求大同小異。均強(qiáng)調(diào)基于腫瘤生物學(xué)、患者人群、治療場景等差異，不同適應(yīng)癥或聯(lián)合方案可能需要不同劑量，原則上需進(jìn)行充分的劑量探索。應(yīng)綜合非臨床與臨床數(shù)據(jù)以及不同適應(yīng)癥的劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系，評估新適應(yīng)癥的劑量選擇合理性。均強(qiáng)調(diào)可采用模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)方法為后續(xù)適應(yīng)癥劑量選擇提供支持。若數(shù)據(jù)不足，則需針對新適應(yīng)癥或新聯(lián)用方案開展額外劑量探索研究。

腫瘤藥物劑量優(yōu)化面臨多重挑戰(zhàn)，受到多維因素的影響，包括患者因素（腫瘤異質(zhì)性、基線差異、治療線數(shù)差異）、試驗(yàn)因素（試驗(yàn)質(zhì)量控制、樣本量限制、多中心差異）、疾病因素（適應(yīng)癥差異、靶點(diǎn)表達(dá)差異）以及藥物因素（作用機(jī)理、PK/PD復(fù)雜性、合并用藥）等，都可能導(dǎo)致劑量優(yōu)化結(jié)果難以評估和解讀，需要采用綜合策略應(yīng)對。

案例分析

索托拉西布作為FDA要求劑量優(yōu)化的標(biāo)志性案例，上市后劑量優(yōu)化研究比較了960mg與240mg的PK、療效和安全性。相較于240mg，960mg的PK暴露量僅有輕微提升（約1.3倍）。960mg組客觀緩解率（ORR）為32.7%，240mg組為24.8%；無進(jìn)展生存期（PFS）分別為5.4個月和5.6個月，總生存期（OS）分別為13.0個月和11.7個月。安全性方面，960mg組和240mg組的腹瀉發(fā)生率分別為39.4%、 31.7%，嘔吐、肝酶升高方面均未見明顯差異。兩個劑量組療效安全性差異不大，但最終仍選擇960mg，可能是監(jiān)管與申辦方多方面綜合考量的結(jié)果。

另一個案例是MET抑制劑Tepotinib，該案例雖不是常規(guī)II期試驗(yàn)的劑量優(yōu)化，但其劑量探索過程值得學(xué)習(xí)借鑒。Tepotinib劑量爬坡遞增到1400mg仍未達(dá)到最大耐受劑量，最終選擇500mg作為RP2D，其實(shí)是巧妙運(yùn)用了轉(zhuǎn)化PK/PD模型：在小鼠移植瘤模型中，達(dá)到100%腫瘤生長抑制對應(yīng)的p-MET抑制率約為95%，然后基于I期臨床試驗(yàn)收集的PK、PD數(shù)據(jù)構(gòu)建人體PK/PD模型，推算出人體達(dá)到95% p-MET抑制率所需劑量約為500mg，從而科學(xué)確定了推薦劑量。

成功的劑量探索和劑量優(yōu)化有時需充分整合非臨床和臨床數(shù)據(jù)，采用模型引導(dǎo)的策略，在療效和安全性之間找到最佳平衡點(diǎn)。劑量優(yōu)化應(yīng)是迭代過程，早期臨床試驗(yàn)中需基于不斷積累的數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整和完善，巧妙的研究設(shè)計(jì)往往能起到事半功倍的效果。

小結(jié)

當(dāng)前，腫瘤藥物研發(fā)進(jìn)入Project Optimus時代，劑量優(yōu)化的要求已基本成為常態(tài)。FDA發(fā)布了明確的劑量優(yōu)化指南，我國雖未發(fā)布腫瘤藥物劑量優(yōu)化專項(xiàng)指導(dǎo)原則，但在多項(xiàng)指南中強(qiáng)調(diào)了其重要性。多劑量組、平行、隨機(jī)設(shè)計(jì)是常用方法，適應(yīng)性設(shè)計(jì)也值得探索。劑量優(yōu)化過程充滿挑戰(zhàn)，需要申辦方與監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持積極有效溝通，以明確方向與方法。劑量優(yōu)化本身是一個反復(fù)迭代的過程，而最有效的優(yōu)化往往源于巧妙、前瞻的研究設(shè)計(jì)。

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