摘要：CAR-T 細胞療法作為癌癥治療的革命性技術(shù)，曾因復(fù)雜的體外培養(yǎng)、高昂成本和漫長等待讓許多患者望而卻步。而體內(nèi) CAR-T 療法的出現(xiàn)，通過直接在患者體內(nèi)改造 T 細胞，徹底改變了傳統(tǒng)治療模式。本文將通俗解讀這一新技術(shù)的原理、核心載體技術(shù)、臨床進展與挑戰(zhàn)，帶大家看清癌癥免疫治療的未來方向。

一、CAR-T 療法的 "前世今生"：從體外到體內(nèi)的跨越

癌癥治療一直是醫(yī)學(xué)界的重大難題。手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)療法在晚期癌癥面前常常束手無策，而免疫療法的出現(xiàn)讓局面煥然一新。

CAR-T，即嵌合抗原受體 T 細胞，是一種通過基因工程改造免疫細胞的尖端技術(shù)。簡單說，就是給患者的 T 細胞裝上 "導(dǎo)航系統(tǒng)"，讓它們能精準識別并消滅癌細胞。

傳統(tǒng)的體外 CAR-T 療法需要經(jīng)過 "抽血 - 分離 T 細胞 - 實驗室改造 - 擴增 - 回輸" 等復(fù)雜步驟（圖 2），整個過程耗時數(shù)周，費用高達百萬，還可能面臨細胞質(zhì)量不穩(wěn)定等問題。

而體內(nèi) CAR-T 療法的核心突破，就是省去了體外培養(yǎng)的繁瑣流程。通過特殊載體直接將 CAR 基因送入患者體內(nèi)，讓 T 細胞在體內(nèi)完成改造，實現(xiàn) "一針見效" 的便捷治療（圖 2）。這一創(chuàng)新不僅大幅降低成本，還能縮短治療周期，讓更多患者受益。

二、CAR 結(jié)構(gòu)的 5 代進化：精準打擊癌細胞的 "武器升級"

CAR-T 的核心是嵌合抗原受體（CAR），這個 "導(dǎo)航系統(tǒng)" 的結(jié)構(gòu)迭代直接決定了治療效果。從第一代到第五代，CAR 的功能不斷強化（圖 1）。

第一代 CAR 僅包含基礎(chǔ)的信號域，T 細胞激活能力較弱；第二代加入了共刺激域（如 CD28、4-1BB），大幅提升了 T 細胞的增殖能力；第三代嘗試疊加多個共刺激域，但療效未達預(yù)期；第四代新增了細胞因子分泌功能，能在腫瘤部位釋放免疫信號；第五代則引入了細胞因子受體域，讓 T 細胞激活更精準，還能通過藥物開關(guān)控制其功能。

這五代技術(shù)的演進，核心都是為了讓 CAR-T 細胞更強大、更持久、更安全地對抗癌細胞。而體內(nèi) CAR-T 療法正是建立在這些技術(shù)積累之上的創(chuàng)新應(yīng)用。

三、核心技術(shù)：讓 CAR 基因精準 "找到"T 細胞的載體系統(tǒng)

體內(nèi) CAR-T 的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，是如何將 CAR 基因精準、高效地遞送到 T 細胞中。目前主要有兩大技術(shù)路線：病毒載體和非病毒載體（圖 3），它們各有優(yōu)劣（表 1）。

病毒載體：高效穩(wěn)定的 "基因運輸車"

病毒載體是目前應(yīng)用較成熟的技術(shù)，主要包括慢病毒載體（LV）和腺相關(guān)病毒載體（AAV）。

慢病毒載體能將 CAR 基因整合到 T 細胞基因組中，實現(xiàn)長期穩(wěn)定表達，特別適合血液腫瘤的長期控制。通過表面修飾抗 CD3 單鏈抗體，它能精準識別 T 細胞，減少脫靶效應(yīng)（圖 4）。

腺相關(guān)病毒載體則具有更高的安全性，不會整合到基因組中，降低了致癌風(fēng)險。但它的載體容量較小，表達時間相對較短，適合短期治療需求。

非病毒載體：安全靈活的新選擇

非病毒載體以脂質(zhì)納米顆粒（LNP）為代表，就是我們熟悉的 mRNA 疫苗常用技術(shù)。它通過脂質(zhì)雙分子層包裹 CAR 基因，能避免免疫反應(yīng)，生產(chǎn)流程簡單，成本更低。

此外，聚合物納米載體和外泌體載體也在快速發(fā)展。聚合物載體具有更強的靶向修飾能力，外泌體則憑借天然的生物相容性，能有效降低免疫排斥。

這些載體系統(tǒng)的不斷優(yōu)化，為體內(nèi) CAR-T 的臨床應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。

表1 體內(nèi) CAR-T 遞送載體分類

四、臨床進展：從動物實驗到人體治療的突破

體內(nèi) CAR-T 療法已經(jīng)取得了一系列令人振奮的進展。在小鼠模型中，通過靜脈注射攜帶 CAR 基因的載體，成功生成了具有抗癌活性的 CAR-T 細胞，有效清除了白血病細胞，且未出現(xiàn)嚴重的全身毒性。

在非人類靈長類動物實驗中，靜脈注射靶向 CD20 的體內(nèi) CAR-T 載體，實現(xiàn)了長期的 B 細胞清除，驗證了其安全性和有效性。

臨床研究也已起步。在一項針對復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的 Ⅰ 期臨床試驗中，4 名患者接受治療后，2 人達到嚴格完全緩解，2 人部分緩解，且細胞因子釋放綜合征等副作用可控。

在血液腫瘤領(lǐng)域，體內(nèi) CAR-T 療法對 CD19 陽性的 B 細胞急性淋巴細胞白血病、彌漫大 B 細胞淋巴瘤等均展現(xiàn)出顯著療效。部分患者在治療后一個月內(nèi)就達到了微小殘留病陰性的完全緩解，且未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

在實體瘤治療中，研究人員通過局部遞送系統(tǒng)，如淋巴節(jié)點樣支架、可植入式生物材料等，提高了 CAR-T 細胞在腫瘤部位的富集度，為肝癌、前列腺癌等實體瘤的治療帶來了新希望。

目前，全球已有多項體內(nèi) CAR-T 療法的臨床試驗正在進行中，涵蓋了 B 細胞癌癥、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌等多種腫瘤類型（表 2）。

表 2 體內(nèi) CAR-T 療法治療惡性腫瘤的臨床試驗

五、挑戰(zhàn)與未來：體內(nèi) CAR-T 的前路在哪里？

盡管進展顯著，體內(nèi) CAR-T 療法仍面臨不少挑戰(zhàn)。

基因遞送的安全性是首要問題。部分病毒載體可能導(dǎo)致插入突變，引發(fā)異常細胞增殖；載體本身也可能觸發(fā)免疫反應(yīng)，影響治療效果。

T 細胞的持久性和功能也亟待提升。在實體瘤微環(huán)境中，CAR-T 細胞容易出現(xiàn) "疲憊" 現(xiàn)象，導(dǎo)致療效下降。研究人員正在通過優(yōu)化 CAR 結(jié)構(gòu)、聯(lián)合免疫檢查點抑制劑等方式解決這一問題。

實體瘤的治療難題尤為突出。實體瘤的免疫抑制微環(huán)境、致密的 extracellular 基質(zhì)，以及腫瘤異質(zhì)性，都給 CAR-T 細胞的浸潤和發(fā)揮作用帶來了阻礙。

此外，生產(chǎn)標準和質(zhì)量控制也需要完善。體內(nèi) CAR-T 涉及基因編輯技術(shù)，目前缺乏統(tǒng)一的行業(yè)標準，長期安全性監(jiān)測也有待加強。

展望未來，隨著多組學(xué)技術(shù)、人工智能等新技術(shù)的融入，CAR 結(jié)構(gòu)設(shè)計和載體系統(tǒng)將不斷優(yōu)化。通過個性化的治療方案，結(jié)合腸道菌群調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)劑等聯(lián)合策略，體內(nèi) CAR-T 療法有望在更多癌癥類型中取得突破。

從體外到體內(nèi)，CAR-T 療法的每一步進化都在拉近癌癥治愈的距離。雖然仍有挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)的不斷成熟，體內(nèi) CAR-T 必將成為癌癥治療的重要支柱，為更多患者帶來希望。

2月7-8日

第二期·北京站報名已全面開啟

，但CSGCT聯(lián)盟對in vivo細胞治療領(lǐng)域的關(guān)注與推動仍在持續(xù)?！癐n Vivo細胞治療研發(fā)、遞送、CMC、臨床、注冊全流程關(guān)鍵點實戰(zhàn)”第二期·北京站即將于 2026年2月7-8日舉辦。本站培訓(xùn)將依舊深度聚焦體內(nèi)CAR-T藥品開發(fā)全鏈條，特邀擁有15年以上一線實戰(zhàn)經(jīng)驗的資深專家團隊，結(jié)合最新案例逐一拆解研發(fā)、CMC、臨床方案設(shè)計及監(jiān)管合規(guī)性等關(guān)鍵環(huán)節(jié)卡點難題：

1、LNP-mRNA、慢病毒、AAV三大遞送路徑的優(yōu)劣抉擇；

2、體內(nèi)“黑箱”操作下的毒性控制與質(zhì)量屬性建立；

3、工藝放大過程中如何保證效果一致；

4、如何從同質(zhì)化競爭中打造差異化優(yōu)勢。

5、全球僅4例人體數(shù)據(jù)卻吸引MNC斥資10億美金收購的底層邏輯；

6、解析早期臨床試驗設(shè)計要點，快速摸索安全劑量，有效應(yīng)對個體差異與體內(nèi)復(fù)雜性。

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