隨著年齡增長(zhǎng)，肝臟會(huì)逐漸出現(xiàn)脂質(zhì)沉積、慢性炎癥加劇、細(xì)胞死亡增加等衰老特征。盡管運(yùn)動(dòng)被證實(shí)可有效延緩肝臟衰老，但其背后的分子機(jī)制尚未完全闡明。

近日，上海體育大學(xué)肖衛(wèi)華教授團(tuán)隊(duì)在衰老研究領(lǐng)域期刊 Aging Cell 上發(fā)表了題為

β-Hydroxybutyrate Acts as an Exercise Mimetic to Protect the Aging Liver

為系統(tǒng)性解析運(yùn)動(dòng)與 β-HB 在肝臟衰老中的作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多層次實(shí)驗(yàn)體系：在動(dòng)物層面，采用自然衰老小鼠模型，設(shè)置年輕對(duì)照組、老年對(duì)照組、老年運(yùn)動(dòng)干預(yù)組、老年安慰劑組及老年 β-HB 干預(yù)組，其中運(yùn)動(dòng)組接受為期 16 周的有氧跑臺(tái)訓(xùn)練， β-HB 干預(yù)組則通過腹腔注射外源性 β-HB 模擬運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的內(nèi)源性酮體升高；在細(xì)胞層面，建立了 D- 半乳糖誘導(dǎo)的肝細(xì)胞與巨噬細(xì)胞衰老模型，并通過條件培養(yǎng)基共培養(yǎng)模擬細(xì)胞間對(duì)話；在機(jī)制驗(yàn)證上，進(jìn)一步使用 STING 特異性激動(dòng)劑 DMXAA 和抑制劑 C-176 ，在細(xì)胞模型中明確了 β-HB 對(duì)該通路的調(diào)控作用；最后，通過分析公共基因表達(dá)數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)人類衰老肝臟中 STING 表達(dá)同樣顯著上調(diào)，從而將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與人類生理相聯(lián)系，增強(qiáng)了研究的轉(zhuǎn)化潛力。

研究揭示，在衰老肝臟中，線粒體動(dòng)態(tài)失衡導(dǎo)致線粒體 DNA 釋放至胞質(zhì)，激活 cGAS-STING 信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)肝臟巨噬細(xì)胞向促炎 M1 型極化，最終引發(fā)肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積和 PANoptosis 等衰老表型。而有氧運(yùn)動(dòng)能顯著提升血液中 β-HB 的水平。這種由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的酮體，不僅是能量物質(zhì)，更扮演著關(guān)鍵信號(hào)分子的角色： β-HB 通過靶向抑制巨噬細(xì)胞的 cGAS-STING 通路，促進(jìn)其向抗炎 M2 型轉(zhuǎn)化，從而間接改善肝細(xì)胞功能，減輕肝臟衰老相關(guān)病理改變。

值得關(guān)注的是，外源性補(bǔ)充 β-HB 能夠有效模擬有氧運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的內(nèi)源性生酮作用，在衰 老小鼠中同樣實(shí)現(xiàn)恢復(fù)線粒體穩(wěn)態(tài)、減輕肝臟炎癥和細(xì)胞死亡的保護(hù)效果，從而確立了 β-HB 作為一種 “ 運(yùn)動(dòng)模擬物 ” 的地位。

β- 羥基丁酸 (β-HB) 作為運(yùn)動(dòng)模擬物保護(hù)衰老肝臟 的分子機(jī)制模式圖

該研究不僅明確了 β-HB 作為運(yùn)動(dòng)模擬物在延緩肝臟衰老中的核心地位，還創(chuàng)新性地提出其通過靶向抑制先天免疫樞紐 STING 、調(diào)控巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)，進(jìn)而間接保護(hù)肝細(xì)胞的跨細(xì)胞作用機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為理解運(yùn)動(dòng)益處的分子機(jī)制提供了全新視角，也為開發(fā)靶向營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略以促進(jìn)健康老齡化提供了重要的理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

本研究由上海體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)康復(fù)學(xué)專業(yè)二年級(jí)博士生 李珂 作為第一作者， 肖衛(wèi)華教授 （通訊作者）指導(dǎo)完成。

原文鏈接：http://doi.org/10.1111/acel.70314

制版人：十一

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