內(nèi)源性阿片肽N/OFQ及其受體NOPR參與調(diào)控動機、食欲和厭惡等行為，而這些功能在壓力下一旦失調(diào)，就可能引發(fā)焦慮、抑郁等精神疾病。雖然N/OFQ-NOPR系統(tǒng)被認(rèn)為是治療這類疾病的潛在靶點，但還不清楚壓力究竟如何影響它在中腦獎賞環(huán)路中的活動。

2025年12月20日，華盛頓大學(xué)Michael R. Bruchas團(tuán)隊在Neuropsychopharmacology發(fā)表：Identification of a stress-sensitive endogenous opioidcontaining neuronal population in the paranigral ventral tegmental area，揭示了在腹側(cè)被蓋區(qū)旁黑質(zhì)中鑒定出一種對壓力敏感的含內(nèi)源性阿片肽的神經(jīng)元群體。

作者聚焦于腹側(cè)被蓋區(qū)旁黑質(zhì)（pnVTA）中一群表達(dá)N/OFQ的神經(jīng)元（pnVTAPNOC），它們已被證明可通過局部激活NOPR，抑制VTA多巴胺神經(jīng)元活性，從而降低動機。本研究發(fā)現(xiàn)，這類pnVTAPNOC神經(jīng)元在多種急性應(yīng)激刺激下均被顯著激活，表明它們可能作為連接應(yīng)激與動機減退的關(guān)鍵節(jié)點，在應(yīng)激相關(guān)精神障礙的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

圖一 pnVTAPNOC神經(jīng)元在暴露于急性應(yīng)激源時被激活

位于pnVTA的含N/OFQ神經(jīng)元（即pnVTAPNOC神經(jīng)元）具有抑制動機行為的作用。已知應(yīng)激也會破壞動機，盡管已有證據(jù)將N/OFQ與應(yīng)激聯(lián)系起來，但應(yīng)激對這一神經(jīng)元群體活動的影響尚不清楚。重要的是，應(yīng)激暴露對動機的影響會因應(yīng)激源的形式和持續(xù)時間不同而有所差異。

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結(jié)果：

為評估多種應(yīng)激條件對pnVTAPNOC神經(jīng)元活動的影響，作者在PNOC-Cre小鼠的pnVTA中注射了Cre依賴的GCaMP6s病毒并植入光纖以記錄小鼠在暴露于多種應(yīng)激刺激期間pnVTA中N/OFQ神經(jīng)元（即pnVTAPNOC神經(jīng)元）的鈣活動。注射后3至4周，觀察到在輕度足底電擊刺激下，pnVTAPNOC神經(jīng)元出現(xiàn)顯著而短暫的激活；在20秒尾部提拉過程中也觀察到類似激活；此外，在向胡須施加短暫0.1秒氣流刺激時，同樣引發(fā)了該神經(jīng)元群體的激活。有趣的是，pnVTAPNOC神經(jīng)元的活動與應(yīng)激刺激的持續(xù)時間嚴(yán)格同步。在2秒足底電擊或0.1秒氣流刺激結(jié)束后，神經(jīng)元活動迅速恢復(fù)至基線水平；但在20秒尾部懸吊期間，其活動則持續(xù)處于升高狀態(tài)。在上述各類應(yīng)激條件下，作者未發(fā)現(xiàn)應(yīng)激期間pnVTAPNOC神經(jīng)元活動存在性別依賴性差異。值得注意的是，pnVTAPNOC神經(jīng)元對每次足底電擊前10秒的聲音提示并無激活反應(yīng)，表明這些神經(jīng)元對壓力具有選擇性敏感性，而非對所有顯著刺激都做出非特異性反應(yīng)。

圖二 致焦慮的探索行為驅(qū)動pnVTAPNOC神經(jīng)元活動

接下來，作者評估了在天生具有致焦慮性的探索行為過程中pnVTAPNOC神經(jīng)元的活動動態(tài)。在曠場實驗中，當(dāng)動物從場地邊緣的“安全”區(qū)域進(jìn)入開放且“危險”的中心區(qū)域時，檢測到鈣信號活動顯著增強。在高架零迷宮實驗中，當(dāng)動物進(jìn)入無遮蔽的開放臂時，也觀察到了類似的活動增強。在曠場實驗或高架零迷宮實驗中均未發(fā)現(xiàn)性別依賴性差異。這些結(jié)果表明，pnVTAPNOC神經(jīng)元也會被天生具有壓力性的環(huán)境刺激所激活。

圖三 pnVTAPNOC神經(jīng)元的活動在面對捕食者威脅時被激活

作者進(jìn)一步通過記錄小鼠在不同捕食性應(yīng)激刺激下的鈣活動來表征pnVTAPNOC神經(jīng)元對應(yīng)激的敏感性。當(dāng)暴露于模擬空中捕食者威脅的逼近視覺刺激時，雄性小鼠表現(xiàn)出pnVTAPNOC神經(jīng)元鈣活動的顯著增強，而雌性小鼠則未出現(xiàn)這種反應(yīng)。作者還評估了pnVTAPNOC神經(jīng)元對一種令人厭惡的捕食者氣味（2% 2MT，一種捕食者尿液衍生物）以及一種非厭惡性的新奇氣味（2% 薄荷油）的鈣活動動態(tài)，后者作為顯著性刺激對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，令人厭惡的2MT捕食者氣味引發(fā)了強烈且持續(xù)的鈣活動升高，而非厭惡性的薄荷油則未引起任何反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)與最初的發(fā)現(xiàn)一致，即pnVTAPNOC神經(jīng)元選擇性地被應(yīng)激性刺激激活，并揭示了在面對某些捕食性應(yīng)激源時，雄性小鼠中可能存在性別依賴的環(huán)路水平效應(yīng)。

圖四 雌性小鼠在逼近威脅下僵直更久

在足底電擊期間，所有雄性和雌性小鼠在電擊開始后均表現(xiàn)出“逃跑”式的逃避反應(yīng)。

結(jié)果：

雄性和雌性小鼠啟動逃跑行為的潛伏期也相似。在每次足底電擊前的提示音階段，兩性之間在行為反應(yīng)上也未檢測到顯著的性別差異。這些結(jié)果表明，盡管在電擊過程中pnVTAPNOC神經(jīng)元活動存在性別差異，但這種差異并未伴隨明顯的兩性行為差異。在逼近威脅應(yīng)激下，盡管小鼠個體在應(yīng)對策略上表現(xiàn)出更大的變異性，但選擇逃跑、僵直或不采取明顯策略的雄性和雌性小鼠比例相似。然而，在逼近刺激后的最初10秒內(nèi)，作者觀察到兩性在pnVTAPNOC信號上的主要差異。由于在此情境中，僵直比逃跑更常見，量化了兩性小鼠在這10秒窗口內(nèi)僵直的總時長。有趣的是，雌性小鼠在此期間的僵直時間顯著長于雄性小鼠。這些發(fā)現(xiàn)表明，在雌性小鼠中觀察到的逼近刺激下pnVTAPNOC神經(jīng)元缺乏激活的現(xiàn)象，與性別特異性的僵直行為差異相一致。

總之，作者的發(fā)現(xiàn)揭示了應(yīng)激如何調(diào)控VTA中N/OFQ神經(jīng)元的活動，深化了對N/OFQ系統(tǒng)在應(yīng)激與動機缺陷之間作用的理解。未來研究應(yīng)聚焦慢性應(yīng)激對pnVTAPNOC神經(jīng)元的長期影響，并評估靶向該環(huán)路中NOPR的拮抗策略在治療應(yīng)激相關(guān)快感缺失中的潛力。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02292-z

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