2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了 Mary Brunkow、Fred Ramsdell、Shimon Sakaguchi。他們發(fā)現(xiàn)并定義了調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg 細胞），揭示了其在控制自身反應(yīng)性響應(yīng)中的重要性，開創(chuàng)了 Treg 細胞介導的外周免疫耐受這一新領(lǐng)域。然而，Treg 細胞適應(yīng)惡劣的腫瘤代謝微環(huán)境從而抑制抗腫瘤免疫的機制，在很大程度上仍不清楚。

12月24日，徐州醫(yī)科大學呂凌教授團隊聯(lián)合南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院在國際頂級期刊《Cell》正式發(fā)表《Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity》研究論文。該研究表明，腫瘤產(chǎn)生的氨會被調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg 細胞 ）代謝，增強 Treg 細胞，從而進一步阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)。該研究提示了將氨生成作為靶點能夠抑制 Treg 細胞，從而為抗腫瘤免疫治療提供了一種潛在新策略。

研究系統(tǒng)揭示了腫瘤代謝副產(chǎn)物氨在腫瘤免疫抑制中的關(guān)鍵作用機制，闡明了調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）如何通過代謝重編程適應(yīng)腫瘤微環(huán)境，從而削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答，為克服腫瘤免疫治療耐受提供了新的理論依據(jù)和潛在干預策略。

具體來看，研究團隊首次描繪腫瘤內(nèi)免疫抑制亞區(qū)域關(guān)鍵代謝特征。調(diào)節(jié)性T細胞是腫瘤微環(huán)境中最重要的免疫抑制細胞之一，在腫瘤進展和免疫治療耐受中發(fā)揮核心作用。然而，在腫瘤內(nèi)部代謝環(huán)境持續(xù)惡化、對免疫細胞高度不利的條件下，Tregs卻能夠長期存活并顯著富集，其背后的代謝適應(yīng)機制一直未被系統(tǒng)闡明。研究團隊聚焦腫瘤細胞高度活躍的谷氨酰胺代謝過程，發(fā)現(xiàn)該代謝途徑會在腫瘤局部大量產(chǎn)生氨。通過空間轉(zhuǎn)錄組學與空間代謝組學聯(lián)合分析，研究人員首次在組織空間尺度上證實：Tregs顯著富集于氨高度積聚的腫瘤亞區(qū)，而效應(yīng)性CD8+和CD4+T細胞在這些區(qū)域大量凋亡，提示氨是塑造免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的重要代謝因子。

Treg富集的腫瘤亞區(qū)關(guān)鍵代謝特征（來源：Cell）

研究進一步闡明了Tregs適應(yīng)氨環(huán)境的雙重機制。研究發(fā)現(xiàn)，Tregs通過兩條高度特異的代謝通路適應(yīng)氨富集環(huán)境，并將其轉(zhuǎn)化為功能優(yōu)勢。一方面，Tregs可通過激活尿素循環(huán)關(guān)鍵酶ASL，有效降低細胞內(nèi)氨水平，從而抵抗氨毒性并維持細胞存活。該過程依賴SRC3–STAT3信號軸的選擇性激活，使Tregs具備其他T細胞亞群所不具備的“解毒”能力。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)尿素循環(huán)中間代謝物被進一步引流至多胺代謝通路。在Tregs特異性轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的調(diào)控下，精胺合成酶SMS被顯著上調(diào)，生成的精胺可直接結(jié)合并激活PPARγ，系統(tǒng)性增強線粒體氧化磷酸化能力，從而顯著提高Tregs的免疫抑制功能。研究團隊通過結(jié)構(gòu)生物學手段，在分子層面驗證了這一直接相互作用。

抗PD-1治療引起的細胞死亡產(chǎn)生的氨可增強Tregs，并有助于免疫治療抵抗（來源：Cell）

接著，研究揭示了免疫治療耐受的新代謝機制。研究還發(fā)現(xiàn)，抗PD-1治療誘導的腫瘤細胞死亡可通過轉(zhuǎn)氨反應(yīng)進一步釋放氨，反過來強化腫瘤局部Tregs的免疫抑制功能，促進免疫治療耐受。在多種腫瘤模型中，靶向抑制氨生成關(guān)鍵代謝酶GLUD，可顯著降低腫瘤內(nèi)氨水平，削弱Tregs的免疫抑制作用，并明顯增強免疫檢查點抑制劑的治療效果。

來源：Cell

總結(jié)來說，該研究從代謝角度系統(tǒng)闡明了腫瘤免疫抑制的新機制，提出了“腫瘤來源氨—Tregs代謝適應(yīng)—免疫逃逸”的全新理論模型，不僅深化了對腫瘤免疫微環(huán)境的認識，也為優(yōu)化腫瘤免疫治療策略、提高臨床療效提供了重要科學依據(jù)。

參考資料：

[1]重大突破！呂凌教授團隊研究成果在國際頂級期刊《Cell》發(fā)表

https://www.xzhmu.edu.cn/info/1004/7232.htm

[2] https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01369-8

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