近日，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Inhibition of RACGAP1 sensitizes triple-negative breast cancer cells to ferroptosis by regulating CPT1A-dependent fatty acid metabolism”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)RACGAP1 在乳腺癌中高表達，且與不良預(yù)后和鐵死亡活性相關(guān)。沉默 RACGAP1 可抑制腫瘤細胞存活并促進鐵死亡，而這種抗腫瘤活性可被鐵死亡抑制劑阻斷。RNA 測序分析表明，沉默 RACGAP1 可抑制脂肪酸代謝活性，代謝分析和 ATP、甘油三酯及脂肪酸氧化水平的降低進一步證實了這一點。CPT1A 過表達可逆轉(zhuǎn)這些變化，表明 RACGAP1 對脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)依賴于 CPT1A。激活脂肪酸代謝活性或 CPT1A 過表達可阻斷由 RACGAP1 沉默誘導(dǎo)的鐵死亡敏感性。轉(zhuǎn)錄因子 MAZ 被鑒定為直接上調(diào) RACGAP1 的表達。

乳腺癌現(xiàn)狀與三陰性乳腺癌治療挑戰(zhàn)

01

乳腺癌是女性中最常見的腫瘤，2022 年全球新增病例達 2308897 例，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因，2022 年造成 665684 人死亡。盡管乳腺腫瘤復(fù)雜的發(fā)病機制和多樣的臨床表現(xiàn)給其預(yù)防和治療帶來了巨大困難，但多種精細的分子亞型的建立改善了這一狀況。三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最惡性的亞型（約占 15% - 18%），其復(fù)發(fā)率和死亡率最高。TNBC 患者缺乏獲批的靶向治療藥物，細胞毒性化療仍是主要治療方案，盡管存在耐藥性，但仍有 30% 對化療初始反應(yīng)良好的患者在治療后 5 年內(nèi)復(fù)發(fā)。這種情況凸顯了在 TNBC 背景下開發(fā)新型治療策略的需求。

體內(nèi)沉默 RACGAP1 可通過靶向 CPT1A 增強乳腺癌細胞鐵死亡

02

為了在體內(nèi)驗證 sh-RACGAP1 的抗腫瘤效果，研究人員通過皮下注射 MDA-MB-231 細胞、轉(zhuǎn)染了 NC 的 MDA-MB-231 細胞、轉(zhuǎn)染了 sh-RACGAP1 的 MDA-MB-231 細胞以及轉(zhuǎn)染了 sh-RACGAP1 和 oe-CPT1A 的 MDA-MB-231 細胞建立了異種移植瘤模型。在注射前通過 qRT-PCR 確認了 RACGAP1 和 CPT1A 的表達。sh-RACGAP1 組的小鼠腫瘤體積和腫瘤重量均小于對照組和 sh-NC 組，表明 RACGAP1 沉默能夠顯著抑制體內(nèi)乳腺癌的生長。然而，這種抗腫瘤活性部分被 CPT1A 過表達所抵消。H&E 染色顯示，sh-RACGAP1 組的腫瘤細胞壞死更多，而 CPT1A 過表達減弱了 RACGAP1 沉默所導(dǎo)致的這種壞死。一致地，sh-RACGAP1 組的腫瘤組織中 Ki67（細胞增殖標志物）陽性染色較少，而 CPT1A 過表達后這種陽性染色增強。sh-RACGAP1 組的 GPX4（一種通過減少脂質(zhì)過氧化物積累來阻止鐵死亡的谷胱甘肽過氧化物酶）表達最低，而 CPT1A 過表達顯著增強了 GPX4 的表達。此外，sh-RACGAP1 組的 4-HNE（一種表明細胞毒性脂質(zhì)過氧化的鐵死亡標志物）水平以及腫瘤組織中的鐵含量均高于對照組和 sh-NC 組，而 CPT1A 過表達部分阻斷了這些變化。油紅 O 染色顯示 sh-RACGAP1 組中脂滴顯著積累，而 CPT1A 過表達部分抵消了這種脂滴積累。此外，RACGAP1 沉默顯著抑制了甘油三酯水平，而 CPT1A 過表達部分逆轉(zhuǎn)了這種抑制作用?？傊?，這些結(jié)果表明 RACGAP1 沉默通過調(diào)節(jié) CPT1A 依賴的脂肪酸代謝使乳腺癌對鐵死亡敏感。

體內(nèi)沉默 RACGAP1 可通過靶向 CPT1A 增強乳腺癌細胞的鐵死亡

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果強調(diào)了脂肪酸代謝與鐵死亡敏感性之間的緊密聯(lián)系，以及 RACGAP1 在三陰性乳腺癌（TNBC）進展和治療中的重要性。體外和體內(nèi)實驗均支持 RACGAP1 在 TNBC 中的致癌作用，其通過 CPT1A 介導(dǎo)的脂肪酸代謝來調(diào)節(jié) TNBC 的鐵死亡敏感性。MAZ 被確定為上游轉(zhuǎn)錄因子，可上調(diào) TNBC 中 RACGAP1 的表達?？傮w而言，本研究提示 RACGAP1 可能是 TNBC 治療的一個可行靶點，并為后續(xù)研究提供了有前景的候選對象。

參考資料：

https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03568-4

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