免疫療法為晚期肝細胞癌（HCC）患者帶來了顯著療效，但其作用仍然有限 ， 多數(shù)初期應答者最終會出現(xiàn)疾病進展【1】。腫瘤微環(huán)境（TME）在此過程中扮演著關鍵角色。近年研究表明，M2型巨噬細胞是導致免疫檢查點抑制劑（ICI）耐藥的重要驅動因素，且M2巨噬細胞浸潤水平高的患者更易對抗PD-1治療無效【2】。因此，針對TME中M2巨噬細胞的干預策略已成為頗具前景的新方向。

磷脂轉移蛋白（PLTP）是一種具有回旋鏢狀結構的脂質轉運蛋白，其N端與C端的桶狀結構相連，構成可轉運脂質分子的疏水通道。除了脂質轉運功能，PLTP也是一種重要的炎癥調節(jié)因子，參與多種生理與病理過程，與心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病以及先天性和適應性免疫密切相關【3】。 最新研究表明 ，PLTP在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮情境依賴性作用， 不僅 參與肺腺癌等惡性腫瘤中的脂質重塑與信號傳導， 而且 在高危人群中，PLTP的高表達與肝細胞癌風險上升顯著相關【4】。

近日，中山大學附屬第五醫(yī)院 曾林涓 團隊在 Advanced Science 發(fā)表了題為 Fibrates Inhibit PLTP-induced M2 Macrophage Infiltration and Increase the Sensitivity of Hepatocellular Carcinoma to ICIs 的文章 。 該研究闡明了 PLTP是HCC免疫抑制微環(huán)境的關鍵調控因子，通過形成PLTP-P65-AURKA復合物，激活NF- κB 信號并促進M2巨噬細胞極化 ，且非諾貝酸 可逆轉免疫抑制并增強ICI的療效 ， 為克服HCC免疫治療耐藥性 帶來了新的策略依據(jù) 。

該團隊 通過 整合 生物信息學 和體內外實驗 系統(tǒng) 探討了PLTP在驅動M2巨噬細胞極化中的作用。 首先 ，高M2巨噬細胞浸潤 是HCC預后不良的 獨立 危險因素 ，且HCC中PLTP過度表達促進M2巨噬細胞極化。 機制上，PLTP在與AURKA及P65形成復合物的過程中發(fā)揮關鍵作用。該相互作用增強了AURKA介導的P65 Ser536位點磷酸化，進而激活NF- κB 信號通路，最終推動M2巨噬細胞的極化 ， 且該機制不依賴于PLTP的磷脂轉運活性 。

該研究報道了P65作為AURKA的直接磷酸化底物。 分子對接顯示GMB-475特異性結合PLTP的功能結構域（25-245 AA），該結構域競爭性地抑制 PLTP-P65-AURKA相互作用并抑制P65磷酸化。 在動物實驗中，抑制劑GMB-475可顯著減少M2巨噬細胞浸潤并抑制腫瘤生長。此外，非諾貝酸能夠下調PLTP表達、降低P65磷酸化水平，并與ICI治療發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應。本研究提示，PLTP有望成為克服肝細胞癌免疫治療耐藥的一個潛在新靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.20251325

制版人：十一

參考文獻

1. K.-Y. Shen, Y. Zhu, S.-Z. Xie, L.-X. Qin,J.Hematol. Oncol.2024, 17, 25.

2. D. G. DeNardo , B. Ruffell,Nat. Rev. Immunol.2019, 19, 369.

3. T. Gautier, V. Deckert, M. Nguyen, C. Desrumaux , D. Masson, L. Lagrost ,Pharmacol. Ther.2022, 236, 108105.

4. H. Ke, R. Yuan, H. Liu, M. Luo, H. Hu, E. Zhang, K.e Zhuang, Y. Yang, R. Yang,Front. Immunol.2023, 14, 1282469.

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