棕色脂肪組織（Brown adipose tissue, BAT）通過高效氧化底物產(chǎn)熱等機制，在維持機體能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要功能。BAT具有密度極高的血管結(jié)構(gòu)，幾乎每個棕色脂肪細胞都被毛細血管包繞。血管網(wǎng)絡既持續(xù)輸送BAT產(chǎn)熱所需的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，又及時帶走代謝廢物，并將產(chǎn)生的熱量迅速分配至全身。

另一方面，為支撐高強度產(chǎn)熱，BAT表現(xiàn)出獨特的代謝特征，其中包括對葡萄糖的大量攝取。進入細胞的葡萄糖約有2%～5%轉(zhuǎn)入氨基己糖生物合成途徑（Hexosamine biosynthetic pathway, HBP），生成尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）。以UDP-GlcNAc為供體的O-GlcNAc蛋白翻譯后修飾在多細胞生物中廣泛存在，通過調(diào)控基因表達、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、信號轉(zhuǎn)導等過程在許多生命過程中發(fā)揮關鍵作用。

那么，BAT獨特的代謝特征是否與其高度血管化的組織形態(tài)存在關聯(lián)？

近日，山東大學楊云帆教授團隊在Cell Reports雜志上發(fā)表了題為Paracrine stimulation of brown adipose tissue vascularization by adipocyte O-GlcNAc signaling的文章，揭示了棕色脂肪細胞通過O-GlcNAc代謝感應機制釋放KCP旁分泌因子，從而驅(qū)動組織內(nèi)的血管生成，為代謝–血管偶聯(lián)機制提供了新的理解。

該團隊首先對寒冷刺激小鼠的BAT進行分析，發(fā)現(xiàn)在冷暴露的早期階段，介導O-GlcNAc修飾的酶OGT表達上調(diào)，引起組織內(nèi)O-GlcNAc修飾水平的短暫增加。但隨著冷刺激的持續(xù)，O-GlcNAc修飾的供體分子UDP-GlcNAc被逐漸消耗，最終導致組織內(nèi)O-GlcNAc修飾水平的回落。為明確O-GlcNAc修飾在BAT中的功能，研究者構(gòu)建了OGT-BKO（棕色脂肪細胞特異性敲除Ogt）和OGT-AKO（全部脂肪細胞敲除Ogt）小鼠模型，發(fā)現(xiàn)棕色脂肪細胞中OGT的缺失顯著削弱了BAT的產(chǎn)熱能力并大幅降低了組織內(nèi)的血管密度。

機制研究顯示，棕色脂肪細胞中的OGT是通過旁分泌途徑調(diào)控BAT的血管生成的。體外動脈環(huán)及微球發(fā)芽實驗證實，棕色脂肪細胞中OGT的缺失削弱了SP1介導的Kcp轉(zhuǎn)錄，下調(diào)了其蛋白的表達與分泌。分泌的KCP作為BMP信號通路的上游正向調(diào)節(jié)因子，其下調(diào)削弱了BMP信號通路的激活，從而阻礙了BAT內(nèi)的血管新生。代謝干預實驗則進一步驗證了該機制的重要功能。無論是普通飲食還是高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠，腹腔注射葡糖胺（可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為UDP-GlcNAc）均可顯著提升BAT的血管密度和產(chǎn)熱能力。

綜上所述，該研究揭示了棕色脂肪細胞內(nèi)O-GlcNAc修飾隨代謝環(huán)境動態(tài)波動，并通過調(diào)控旁分泌因子KCP影響B(tài)AT血管化與產(chǎn)熱能力。人為增強這一代謝物驅(qū)動的血管生成機制，可顯著刺激正常體重以及肥胖小鼠的BAT活性。這些發(fā)現(xiàn)為理解組織血管化的內(nèi)在調(diào)控機制提供了新的理論依據(jù)，為代謝和血管相關疾病的治療提供了潛在的新靶點。

山東大學基礎醫(yī)學院博士生李路文為本文的第一作者，楊云帆教授為本文的通訊作者。

原文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211-1247(25)01450-0

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