近日，LIB Therapeutics公司的第三代PCSK9抑制劑Lerochol（lerodalcibep）獲得美國FDA批準(zhǔn)，作為飲食和運(yùn)動的輔助治療，用于降低成人高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），包括雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者。

該藥僅需每月一次皮下注射，且可室溫儲存，極大地提升了患者治療的便捷性。此次獲批標(biāo)志著PCSK9療法進(jìn)入新階段，也反映了降脂方案轉(zhuǎn)向長效、注重治療依從性的大趨勢。

此次獲批是基于全球3期臨床LIBerate系列研究的結(jié)果。與安慰劑相比，每月注射一次Lerochol，可使已患心血管疾病或具有極高或高心血管風(fēng)險的患者LDL-C持續(xù)降低≥60%，在LDL-C升高更為嚴(yán)重的HeFH患者中LDL-C降低率為≥50%。

在關(guān)鍵的LIBerate-004研究中，與安慰劑相比，每月注射一次的Lerochol可使LDL-C降低約60%，并使近70%的HeFH患者達(dá)到指南推薦的LDL-C目標(biāo)。該藥物還能將載脂蛋白B降低約50%，脂蛋白(a)降低約25%。

而且該藥耐受性普遍良好，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，注射部位反應(yīng)是停藥的主要原因。

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每月一針，可室溫儲存

在高血脂治療領(lǐng)域，他汀類藥物之后，PCSK9抑制劑正迅速走進(jìn)臨床，成為新一類降脂明星產(chǎn)品。

研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9不僅與常染色體顯性遺傳高膽固醇血癥相關(guān)，還能夠有效調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平，影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。PCSK9調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝主要通過其與細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）發(fā)生特異性結(jié)合形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體，導(dǎo)致LDLR加速降解，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高。

這類藥物對于使用他汀類藥物血脂不達(dá)標(biāo)或不耐受的患者，展現(xiàn)出良好的降脂效果，且安全性更好。

目前，全球已有多款PCSK9抑制劑獲批上市包括單抗和siRNA藥物兩種藥物類型。但單抗類藥物需2~8℃冷藏保存，而siRNA藥物價格更高且選擇性少。

Lerochol由LIB Therapeutics研發(fā)，是第三代PCSK9抑制劑。該藥分子結(jié)構(gòu)上屬于一種小結(jié)合蛋白（SBP）。其PCSK9靶向結(jié)合域為一種經(jīng)過工程化設(shè)計的多肽，能夠以亞納摩爾級別的高親和力與人類PCSK9蛋白結(jié)合。此外，通過與人血清白蛋白（HSA）的融合，Lerochol顯著延長其血漿半衰期。

真正改變游戲規(guī)則的是它的儲存便利性。目前市面上的大多數(shù)生物制劑需要嚴(yán)格冷藏，而Lerochol具有長期室溫環(huán)境穩(wěn)定性（最長可達(dá)3個月），不需要冷藏，相較于其他已獲批的需要冷藏的PCSK9單抗提供了一種替代方案。

在中國，云頂新耀在今年12月通過與海森生物的戰(zhàn)略合作獲得了lerodalcibep在大中華區(qū)的臨床開發(fā)、注冊和商業(yè)化獨(dú)家許可。公司預(yù)計將在2026年上半年遞交生物制品上市申請，最快有望于2027年獲得批準(zhǔn)并上市。

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降脂新策略

除了Lerochol，更多新一代PCSK9抑制劑已經(jīng)嶄露頭角。

默沙東的Enlicitide（MK-0616）有望成為全球首款口服PCSK9抑制劑。

該藥是一款從頭設(shè)計、通過mRNA展示技術(shù)篩選開發(fā)的口服大環(huán)多肽PCSK9抑制劑，具有抗體藥物類似的治療效果。

在關(guān)鍵3期臨床研究CORALreef Lipides中，對已接受穩(wěn)定降脂療法治療或?qū)λ☆愃幬锊荒褪艿挠蠥SCVD事件史或有ASCVD風(fēng)險的成年人，每日一次口服Enlicitide后，在第24周，LDL-C降低55.8%；67.5%的患者LDL-C較基線降低至少50%且絕對值＜55mg/dL(1.42 mmol/L)，且Enlicitide在第52周保持LDL-C降幅為47.6%。

在另一項3期CORALreef HeFH研究中，對接受穩(wěn)定降脂治療的HeFH成年患者使用Enlicitide后，與安慰劑相比，Enlicitide在24周和52周時，實現(xiàn)了持續(xù)且具有統(tǒng)計學(xué)意義的LDL-C降低，分別為-59.4%和-61.5%。

目前PCSK9抑制劑市場由注射用藥物主導(dǎo)，而口服制劑在成本和用藥依從性上一直具有不可替代的優(yōu)勢。MK-0616如果順利獲批，很可能再次改變PCSK9抑制劑市場競爭格局。

阿斯利康也開發(fā)了一款口服PCSK9抑制劑——AZD0780。該藥是一款小分子藥物，目前已啟動多項3期臨床研究，預(yù)計將是默沙東最大的競爭對手。

在2b期PURSUIT研究中，AZD0780每日一次口服給藥，持續(xù)12周，與安慰劑組相比，AZD0780降低LDL-C水平呈現(xiàn)出劑量依賴性，30 mg組的LDL-C水平較基線降低50.7%。此外，AZD0780 30 mg組中84.2%的患者達(dá)到ACC/AHA推薦的LDL-C目標(biāo)值（<70 mg/dL），而僅接受他汀類藥物治療的患者中僅有13%達(dá)到該目標(biāo)值。同時AZD0780具有良好的安全性和耐受性。

圖片來源：人在藥途

小核酸是PCSK9抑制劑開發(fā)的另一大趨勢，其主要優(yōu)勢在于超長效性。

目前已有諾華的siRNA藥物L(fēng)eqvio（inclisiran）獲批上市，并迅速獲得市場認(rèn)可，今年其銷售額預(yù)計將突破十億美元。該藥只需每年注射兩次，即可維持穩(wěn)定的降脂效果，極大地提高了患者的用藥依從性，為長期血脂管理提供了便利。

國內(nèi)藥企中，鼎樂新為、瑞博生物/齊魯制藥、石藥集團(tuán)、天龍藥業(yè)、圣因生物等公司已在開發(fā)靶向PCSK9小核酸藥物。

基因編輯技術(shù)則有望為降脂治療帶來終極解決方案，邁向超長效乃至一次性治療的新紀(jì)元。

中國藥企銳正基因開發(fā)了一款體內(nèi)PCSK9基因編輯產(chǎn)品ART002，有望實現(xiàn)“一次給藥，終身降脂”的目標(biāo)。

其IIT臨床試驗的24周臨床數(shù)據(jù)顯示，ART002在超高基線的難治性HeFH患者中，單次給藥后LDL-C降幅均值可達(dá)56%，個體最高達(dá)70%。ART002所有劑量組均未觀察到劑量限制性毒性事件或其他任何需要關(guān)注的不良事件，顯示出卓越的安全性。

此外，有研究報道，靶向PCSK9基因的表觀遺傳編輯器（EE），可以通過誘導(dǎo)特定基因位點(diǎn)的DNA甲基化，實現(xiàn)持久降低LDL-C水平。在小鼠模型中，單次靜脈注射PCSK9-EE后，PCSK9蛋白水平降低98%，持續(xù)至少1年。在食蟹猴模型中，單次給藥后，PCSK9蛋白直降90%，LDL-C降低70%，且這一效果持續(xù)至少3個月。

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結(jié)語

Lerochol的獲批，很可能只是一個開端。它反映了在心血管等慢性病領(lǐng)域，通過技術(shù)革新來提升療效和患者依從性是藥物開發(fā)一大趨勢。未來，我們或?qū)⒗^續(xù)見證小分子口服PCSK9抑制劑、更長效的降脂療法等更多新藥涌現(xiàn)，共同重塑慢性病管理生態(tài)。

參考資料：
1.香港濟(jì)民藥業(yè)Drugs：新型PCSK9抑制劑Lerodalcibep已在美國進(jìn)入審查，以降低LDL-C水平
2.藥明康德：FDA批準(zhǔn)新一代降脂療法上市
3.人在藥途：口服PCSK9小分子AZD0780：MK0616遭逢勁敵，阿斯利康勝算幾何？

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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