近日，美國(guó)華盛頓大學(xué)研究學(xué)者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Real-world outcomes of talimogene laherparepvec as salvage therapy for advanced melanoma”，本研究表明，T-VEC在無法切除和/或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中具有實(shí)現(xiàn)有意義的疾病控制和持久反應(yīng)的潛力，包括那些有多種先前治療史和共病的患者。

黑色素瘤治療：突破與未滿足的臨床需求

01

黑色素瘤是一種侵襲性皮膚癌，然而我們對(duì)黑色素瘤發(fā)病機(jī)制的理解取得了重大進(jìn)展，這轉(zhuǎn)化出了高效的治療藥物，包括針對(duì)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的小分子抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）。值得注意的是，檢查點(diǎn)阻斷療法帶來了持久的反應(yīng)，在接受細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 和程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）聯(lián)合阻斷治療的患者中，10 年總生存率（OS）達(dá)到 43%。盡管取得了這些突破，但超過 50% 的黑色素瘤患者無法獲得持久反應(yīng)，其中包括 10% 至 20% 的患者因存在禁忌癥而無法接受這些全身性治療，這些患者仍需要有效的治療選擇。

臨床因素和反應(yīng)

02

未注射腫瘤的消退被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)的過程，在此過程中，局部治療（如放療或瘤內(nèi)注射）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原的釋放，并激活全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。在先前評(píng)估放療后未照射病灶應(yīng)答的研究中，有利的免疫反應(yīng)特征包括細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞數(shù)量增加、樹突狀細(xì)胞抗原呈遞增加、髓源性抑制細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞群減少以及自然殺傷細(xì)胞活性增強(qiáng)。這些免疫生物標(biāo)志物共同表明腫瘤微環(huán)境具有免疫“熱”的特性，能夠傳播全身抗腫瘤免疫。T-VEC 治療也具有其中的一些特征。盡管其有可能在局部引發(fā)免疫反應(yīng)，但在隊(duì)列研究中，未注射部位的腫瘤反應(yīng)卻很少見，這些反應(yīng)究竟是代表了先前存在的免疫反應(yīng)的回憶，還是新的抗腫瘤反應(yīng)，這可能是未來研究的一個(gè)課題。

值得注意的是，在本研究中，免疫抑制患者表現(xiàn)出較低的反應(yīng)可能性。雖然現(xiàn)有研究表明，免疫抑制的黑色素瘤患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)往往減弱，但此前對(duì) T-VEC 的研究并未系統(tǒng)地分析這一亞組。本研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步研究以指導(dǎo)免疫功能低下患者治療策略的必要性。

結(jié)論

03

本研究結(jié)果表明，T-VEC 可能為晚期黑色素瘤患者提供一種可行的治療選擇，包括那些對(duì)其他治療（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑或靶向治療）無效的患者。存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病或不可注射腫瘤與實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的可能性較低相關(guān)，這凸顯了 T-VEC 在管理特定黑色素瘤患者亞組方面的潛在效用。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑通常被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一線治療，因其具有全身活性和較高的總體反應(yīng)率，但一部分患者——尤其是疾病負(fù)擔(dān)較低且主要為可注射病灶的患者——無論既往治療史如何，都可能是 T-VEC 的理想候選者。

未來的研究可以著眼于增強(qiáng)溶瘤病毒在未注射部位的效果，這有可能在與其他療法結(jié)合使用時(shí)提高其全身療效。此外，進(jìn)一步研究以確定可預(yù)測(cè)反應(yīng)的生物標(biāo)志物是當(dāng)務(wù)之急，這有助于改善患者的選擇。

總的來說，本研究結(jié)果支持繼續(xù)探索溶瘤病毒療法，將其作為黑色素瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)重要組成部分。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013564-22

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