2025年即將結(jié)束，回顧這一年，廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）領(lǐng)域涌現(xiàn)出多項(xiàng)振奮人心的研究突破。近日，康迅網(wǎng)特邀四川大學(xué)華西醫(yī)院黃媚娟教授就“ES-SCLC相關(guān)診療進(jìn)展”進(jìn)行采訪，圍繞低劑量放療聯(lián)合免疫化療、DLL3靶向藥物進(jìn)展以及腦轉(zhuǎn)移治療策略等熱點(diǎn)問(wèn)題，結(jié)合最新臨床研究與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了深入剖析，為臨床診療提供了寶貴啟示。現(xiàn)整理采訪內(nèi)容如下，以饗讀者。

康迅網(wǎng)：MATCH研究公布的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，低劑量放療聯(lián)合免疫化療使ES-SCLC患者3年總生存率達(dá)到了35.1%，這在以往是不可想象的?；谶@些數(shù)據(jù)，您認(rèn)為低劑量放療在ES-SCLC治療中的主要作用機(jī)制是什么？在實(shí)際臨床應(yīng)用中，您如何篩選可能從這種聯(lián)合治療中獲益的優(yōu)勢(shì)人群？

黃媚娟教授：基于我們四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科團(tuán)隊(duì)自2016年以來(lái)開(kāi)展的一系列基礎(chǔ)與臨床研究，低劑量放療聯(lián)合免疫治療在ES-SCLC中的作用機(jī)制主要可歸納為以下4點(diǎn)。

第一，低劑量放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA單鏈或雙鏈斷裂，進(jìn)而激活下游損傷修復(fù)信號(hào)通路，尤其是cGAS-STING-Ⅰ型干擾素固有免疫通路。該通路上調(diào)后，能促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞活化并向腫瘤周圍淋巴結(jié)聚集，增強(qiáng)抗原提呈，從而激活并促進(jìn)T細(xì)胞向具有抗腫瘤效應(yīng)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化。

第二，低劑量放療可上調(diào)T細(xì)胞趨化因子表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤(rùn)能力。

第三，低劑量放療能改善腫瘤免疫微環(huán)境，包括降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例、減少免疫檢查點(diǎn)等負(fù)向調(diào)控分子的表達(dá)，并促使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由M2型向M1型轉(zhuǎn)化，從而將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。

第四，低劑量放療可重塑腫瘤血管結(jié)構(gòu)，改善血流動(dòng)力學(xué)，降低腫瘤間質(zhì)壓和組織硬度，從而減輕物理屏障，增強(qiáng)化療及免疫治療的藥物遞送與療效。

在臨床實(shí)際應(yīng)用方面，目前該聯(lián)合方案仍處于臨床研究階段，多項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。在高級(jí)別證據(jù)發(fā)布之前，我們暫不推薦其作為常規(guī)臨床實(shí)踐。但對(duì)于部分經(jīng)多線治療后進(jìn)展、缺乏有效選擇的ES-SCLC患者，我們進(jìn)行了個(gè)體化探索。在15例此類難治性患者中，我們觀察到明顯的腫瘤緩解，其中兩例患者生存期超過(guò)40個(gè)月。因此，在嚴(yán)格篩選的后線患者中個(gè)體化應(yīng)用該方案具有一定可行性，但其大規(guī)模臨床應(yīng)用仍需等待Ⅲ期研究的確證性結(jié)果。

康迅網(wǎng)：今年ESMO大會(huì)上公布的DeLLphi-303研究顯示，在ES-SCLC患者一線化療聯(lián)合免疫治療后，使用Tarlatamab作為維持治療，取得了顯著的生存效果。與此同時(shí)，靶向Delta樣配體3（DLL3）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）也展現(xiàn)出巨大潛力，這些研究結(jié)果標(biāo)志著SCLC也開(kāi)始進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代。

在臨床實(shí)踐中，您如何看待這兩種不同作用機(jī)制的DLL3靶向藥物的定位差異？對(duì)于SCLC這種高度異質(zhì)性的腫瘤，未來(lái)我們是否需要像非小細(xì)胞肺癌一樣，建立基于分子分型的治療策略？

黃媚娟教授：今年ESMO大會(huì)報(bào)道的DeLLphi-303研究數(shù)據(jù)令人鼓舞。該研究涉及的Tarlatamab是一種雙特異性T細(xì)胞銜接器，其作用機(jī)制與靶向DLL3的ADC藥物不同。Tarlatamab主要通過(guò)將T細(xì)胞導(dǎo)向SCLC細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，依賴免疫效應(yīng)細(xì)胞；而ADC藥物則是通過(guò)內(nèi)吞后釋放細(xì)胞毒性藥物來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，其核心在于化療藥物的細(xì)胞內(nèi)遞送。

從機(jī)制上看，Tarlatamab可能具有更持久的生存拖尾效應(yīng)，而ADC藥物則像“爆破手”，能快速縮小腫瘤、克服耐藥。兩者是否可以聯(lián)用，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)支持，且用藥順序可能影響后續(xù)療效，這些都需要進(jìn)一步探索。

關(guān)于SCLC的精準(zhǔn)治療，以往雖嘗試過(guò)多種生物標(biāo)志物分類，但實(shí)際成藥有限。如今，隨著不同靶點(diǎn)的ADC藥物（如DLL3、B7-H3、B7-H4等）的進(jìn)展，治療策略可能將轉(zhuǎn)向以可用藥物為導(dǎo)向的分子分型。未來(lái)，我們或許需要對(duì)每位患者進(jìn)行蛋白表達(dá)檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)更精細(xì)化的分類與治療。

康迅網(wǎng)：目前，ES-SCLC的治療面臨兩大嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：高發(fā)的腦轉(zhuǎn)移和耐藥問(wèn)題。而今年公布的IDeate-Lung01研究中，I-DXd在腦轉(zhuǎn)移患者中展示的顱內(nèi)活性令人印象深刻。在臨床實(shí)踐中，您如何平衡SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的局部治療和全身治療？您認(rèn)為這些治療策略在未來(lái)ES-SCLC腦轉(zhuǎn)移治療格局中的定位和發(fā)展前景如何？

黃媚娟教授：在初始診斷時(shí)，約有30%~40%的患者已合并腦轉(zhuǎn)移。對(duì)于這類患者，如何平衡腦轉(zhuǎn)移與全身治療是每一位肺癌臨床醫(yī)生必須面對(duì)的實(shí)際問(wèn)題。

在臨床處理上，我們首先需要評(píng)估腦轉(zhuǎn)移病灶與全身病情對(duì)患者當(dāng)前狀況的影響。若患者腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀顯著，甚至危及生命——如出現(xiàn)腦疝或即將發(fā)生腦疝——?jiǎng)t應(yīng)緊急處理腦轉(zhuǎn)移，例如采取放療等措施控制顱內(nèi)病情。反之，如果全身癥狀更為突出，而腦轉(zhuǎn)移處于相對(duì)穩(wěn)定、可控的狀態(tài)，則通常優(yōu)先處理全身疾病，再后續(xù)應(yīng)對(duì)腦轉(zhuǎn)移。此外，若患者一般狀況良好、器官功能及耐受性評(píng)估允許，也可考慮同步進(jìn)行全身治療（如化療聯(lián)合免疫）和頭部放療，這也是臨床常用的策略之一。

今年公布的IDeate-Lung01研究中，I-DXd在腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出令人矚目的顱內(nèi)活性。在伴有可測(cè)量顱內(nèi)靶病灶的患者中，其有效率超過(guò)70%，疾病控制率更高達(dá)90%以上。尤其讓我印象深刻的是，其中30%的患者達(dá)到完全緩解。這一數(shù)據(jù)為臨床提供了新的可能：未來(lái)我們有望通過(guò)一種藥物同時(shí)控制全身疾病和腦轉(zhuǎn)移。當(dāng)然，目前該數(shù)據(jù)來(lái)源于二線及后線治療的Ⅱ期研究，樣本量有限。我們?nèi)孕柽M(jìn)一步驗(yàn)證其在更大樣本、尤其是一線治療中能否重現(xiàn)相似療效。若能證實(shí)其在一線治療中同樣有效，甚至效果更優(yōu)，則未來(lái)ES-SCLC的治療格局可能迎來(lái)重要轉(zhuǎn)變——類似EGFR或ALK突變非小細(xì)胞肺癌的靶向治療模式，有望通過(guò)單一藥物同步解決腦轉(zhuǎn)移與全身問(wèn)題。

需要強(qiáng)調(diào)的是，每位患者的情況各不相同，在臨床實(shí)踐中我們必須根據(jù)個(gè)體情況，審慎權(quán)衡局部與全身治療策略，實(shí)現(xiàn)真正個(gè)體化的治療。

采訪專家丨四川大學(xué)華西醫(yī)院 黃媚娟教授