根據(jù)《2024年癌癥統(tǒng)計報告》，結(jié)直腸癌的新發(fā)病例數(shù)量在男性和女性中的排名均為第三，是極為常見的癌癥類型。2024年，美國估計將有超過15萬的結(jié)直腸癌新發(fā)病例。

今天，健康榨知機將帶大家深入了解一條關(guān)于結(jié)直腸癌治療的知識：局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者，在新輔助治療（包含新輔助放療和化療）以及手術(shù)前，不妨多做1件事——進(jìn)行腫瘤的錯配修復(fù)（MMR）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測，不管確認(rèn)是錯配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）的患者、還是錯配修復(fù)正常/微微星穩(wěn)定（pMMR/MSS）的患者，都可與醫(yī)生溝通，看是否有機會采取新輔助免疫治療，或許可以得到更好的治療效果，包括腫瘤緩解率大幅提高、減少復(fù)發(fā)等，從而改善生存結(jié)局。

注：MSI是指DNA錯配修復(fù)功能出現(xiàn)異常時，微衛(wèi)星（細(xì)胞基因組中以少數(shù)幾個核苷酸為單位串聯(lián)重復(fù)的DNA序列）出現(xiàn)復(fù)制錯誤又得不到糾正，導(dǎo)致錯誤不斷累積、序列長度或堿基組成發(fā)生改變的現(xiàn)象，也是預(yù)測實體瘤免疫治療療效的重要生物標(biāo)志物之一。MSI根據(jù)程度可以分為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）、微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。dMMR/MSI-H型腫瘤由于體細(xì)胞突變的數(shù)量大大增加，表達(dá)大量的新抗原，使它們比突變少的腫瘤對免疫療法更加敏感。

新輔助治療是針對可手術(shù)切除腫瘤患者的術(shù)前治療，其可能優(yōu)勢包括使腫瘤縮小、清除微轉(zhuǎn)移灶、降低手術(shù)難度、減少術(shù)后復(fù)發(fā)和改善患者預(yù)后。越來越多的研究認(rèn)為，新輔助治療的應(yīng)用可獲得相比直接手術(shù)聯(lián)合輔助治療更好的腫瘤學(xué)結(jié)局。結(jié)腸癌和可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新輔助治療多以藥物為主，包括化療藥物和靶向藥物等；直腸癌的新輔助治療目前以放療為基礎(chǔ)，聯(lián)合化療藥物。

目前，新輔助放療和化療+手術(shù)切除，是局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，能讓10%-30%的患者獲得病理完全緩解。這種模式能夠更大限度地降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，但遠(yuǎn)期生存率獲益不太理想，而且部分直腸癌類型使用常規(guī)療法的效果不如其他患者。

圖片來源：123RF

注：新輔助治療后的效果可以通過多種方式進(jìn)行評估，其中有兩個重要評估指標(biāo)：

• 病理完全緩解（pCR）：是一個重要的新輔助治療反應(yīng)的指標(biāo)，是指在手術(shù)切除的組織樣本中，通過病理學(xué)檢查沒發(fā)現(xiàn)任何殘留的癌細(xì)胞，也就是說“患者體內(nèi)的癌細(xì)胞幾乎消失”。

• 臨床完全緩解（cCR）：是指在臨床檢查、影像學(xué)檢查和實驗室檢查中，患者體內(nèi)的腫瘤跡象完全消失，沒有可檢測到的腫瘤殘留。

比如 dMMR/MSI-H 腫瘤 ，占結(jié)直腸癌的15%~20%，具有免疫原性高、腫瘤微環(huán)境淋巴細(xì)胞浸潤性強、預(yù)后好和對常規(guī)放化療抵抗等特點（經(jīng)過新輔助放化療和手術(shù)治療后，病理完全緩解率明顯低于MSI陰性患者）。好在，近年研究顯示， 免疫檢查點抑制劑
（目前 應(yīng)用較廣泛的是PD-L1[程序性死亡蛋白配體-1]和PD-1[程序性細(xì)死亡蛋白-1]抑制劑）
對此類人群療效較好，有根治潛力。

注：PD-1蛋白是免疫細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞）表面上的一種免疫檢查點，本身起保護(hù)作用，用于防止免疫細(xì)胞過度激活，傷及自身正常細(xì)胞。PD-L1是PD-1的配體，在正常情況下其功能是與T淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，像“剎車”一樣，阻止T細(xì)胞激活。但狡猾的癌細(xì)胞也會借助上述原理，踩下T淋巴細(xì)胞的“剎車”、從而讓癌細(xì)胞逍遙法外。因此，人類開發(fā)出了兩類免疫治療新藥——PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，不同于手術(shù)、放化療和靶向治療，它們能通過恢復(fù)患者自身的免疫系統(tǒng)來抗癌。

此前研究發(fā)現(xiàn)，與dMMR或MSI-H結(jié)直腸癌相比，pMMR或MSS腫瘤對免疫治療反應(yīng)欠佳。dMMR/MSI-H在結(jié)腸癌中占比高一些，而在直腸癌中，僅有5%左右為dMMR/MSI-H，絕大多數(shù)為“免疫沙漠型”或pMMR/MSS。如何讓他們也從免疫治療中獲益呢？

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對此，科學(xué)家們展開了諸多探索，免疫治療聯(lián)合放化療的策略成了探索的熱點。從現(xiàn)有不多的研究數(shù)據(jù)看，和單純放療相比，似乎pMMR直腸癌患者進(jìn)行免疫治療聯(lián)合放療后，病理完全緩解率有較大幅度的提高（可達(dá)46.2%）。

比如代號為“VOLTAGE-A”的2期臨床試驗，就評估了新輔助放化療后+手術(shù)治療前后序貫PD-1抑制劑免疫治療，對首發(fā)局部進(jìn)展期直腸癌患者的有效性。

不同的局部進(jìn)展期直腸癌患者進(jìn)行新輔助免疫治療，效果如何？

上述這項研究納入了37名MSS患者（為隊列A1）和5名MSI-H患者（為隊列A2），他們都是局部進(jìn)展期直腸癌患者（局部3-4期、任意N[腫瘤可能已經(jīng)擴散或未擴散到附近的淋巴結(jié)]、M0[影像學(xué)檢查無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移]、腫瘤距肛緣12 cm以下）。

所有參與者都接受了新輔助放化療（放療50.4 Gy，同期卡培他濱1650 mg/m2）；放化療結(jié)束后，其中經(jīng)影像學(xué)評估無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，14天之內(nèi)開始納武利尤單抗治療（240 mg，每兩周一次）；3個療程后如果確認(rèn)無疾病進(jìn)展，則繼續(xù)用藥2個療程。末次治療結(jié)束后14天以內(nèi)進(jìn)行根治性切除手術(shù)和術(shù)后輔助化療。

短期結(jié)果于2020年發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）上：

• 隊列A1：截至中位隨訪時間22.5個月時，37名MSS患者中，11人達(dá)到了病理完全緩解（30％），加上其他3人在內(nèi)的14例患者（38％）都取得了重大病理緩解（TRG0-1）；另有1例患者達(dá)到臨床完全緩解后采取等待觀察策略，沒有做手術(shù)；2名患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，2名發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

• 隊列A2：截至中位隨訪時間6.6個月時，5名MSI-H患者中，3人達(dá)到了病理完全緩解（60%）；沒有人復(fù)發(fā)。

后來，這項試驗的長期結(jié)果于2023年發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）上：在中位隨訪44.8個月（范圍為25.7-58.9個月）時，MSS患者的3年無復(fù)發(fā)生存率和3年總生存率分別為79.5%和97.4%，MSI-H患者的這兩個指標(biāo)均為100%。

總的來看，試驗中MSI-H患者的反應(yīng)尤其出色，治療組60%的人完全緩解、100%的人活過3年而且無復(fù)發(fā)，達(dá)到了讓人較為滿意的結(jié)局。

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2024年8月，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊在《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）發(fā)表的重磅研究還發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療聯(lián)合PD-1抗體信迪利單抗（sintiliumab）治療pMMR/MSS局部進(jìn)展期直腸癌患者，可增加完全緩解率，且安全可控。試驗中，新輔助放化療后達(dá)到臨床完全緩解的患者只需再進(jìn)行4個周期的化療，此后密切隨訪觀察（等待觀察策略），如果持續(xù)完全緩解，后續(xù)可能就不用再做根治性手術(shù)和放化療了；如果沒達(dá)到的，再按計劃手術(shù)+術(shù)后輔助化療。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在134名患者（實驗組和對照組各有67例）中，實驗組的52名和對照組的51名患者接受了手術(shù)。其中實驗組手術(shù)患者和對照組手術(shù)患者分別有21例和16例達(dá)到病理完全緩解（完全緩解率44.8% vs 26.9%）。

在未接受手術(shù)治療的患者中，實驗組未手術(shù)患者（15名）和對照組未手術(shù)患者（16名）在接受新輔助治療后，分別有11名和2名患者實現(xiàn)了完全臨床緩解。盡管實驗組有2名選擇“等待觀察策略”的未手術(shù)患者后來還是進(jìn)行了手術(shù)，但實驗組未手術(shù)患者的完全緩解率依然顯著高于對照組未手術(shù)患者（60% vs 12.5%）。

此外，實驗組和對照組分別有9名（實現(xiàn)完全臨床緩解）和2名選擇“等待觀察策略”的未手術(shù)患者持續(xù)約14個月沒有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，部分患者最長近3年（約40個月）。

這意味著，pMMR/MSS局部進(jìn)展期直腸癌患者僅使用新輔助放化療聯(lián)合信迪利單抗治療后，如果達(dá)到腫瘤完全緩解，即使不做手術(shù)，也有一定機會持續(xù)1-3年不出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

需要提醒的是，免疫治療用于結(jié)直腸癌的新輔助治療數(shù)據(jù)仍然較少，而且目前還存在較多爭議,并非所有患者都能從免疫治療中獲益。

本文提到的治療方法還在臨床試驗階段、仍存在一些局限性，比如入組的患者是經(jīng)過嚴(yán)格篩選的，而且人數(shù)較少，并不意味著這類療法可以推廣到所有這類結(jié)直腸癌患者。請各位患者理性看待科學(xué)試驗結(jié)果，實際的治療仍應(yīng)以目前廣泛使用、經(jīng)過多年實踐的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為準(zhǔn)，聽從醫(yī)生的指導(dǎo)。

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根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南2024》，目前不可切除的結(jié)腸癌和腫瘤下極距肛緣10 cm以上的高位直腸癌，新輔助治療原則包括：

• 對于初始不可切除的結(jié)腸癌，依據(jù)患者具體情況使用氟尿嘧啶類藥物單藥化療或者聯(lián)合奧沙利鉑或者伊立替康化療，甚至也可能三藥聯(lián)合化療。

• 多項晚期結(jié)直腸癌臨床研究顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗或者西妥昔單抗可以改善患者的預(yù)后，但不推薦兩種靶向藥物聯(lián)合使用。對可能轉(zhuǎn)化的患者，要選擇高反應(yīng)率的化療方案或化療聯(lián)合靶向治療方案。

• 局部放療對部分4b期患者，如伴有局部侵犯的乙狀結(jié)腸癌，可提高治療的緩解率，增加轉(zhuǎn)化性切除的概率。

• 基于KEYNOTE-177研究結(jié)果，dMMR/MSI-H的患者，在轉(zhuǎn)化治療或姑息性治療中可考慮使用PD-1抑制劑免疫治療。

而對于腫瘤下極距肛緣10 cm以下的中低位直腸癌，新輔助治療原則包括：

• 術(shù)前放化療的治療策略仍是中低位局部晚期直腸癌（2、3期）的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。

• 術(shù)前放療前后加強全身化療強度是總趨勢，多項研究表明該療法可帶來更多生存獲益或提高病理完全緩解率，但具體何種方式最佳尚不清楚。不建議臨床試驗以外在直腸癌放療的同時應(yīng)用貝伐珠單抗或西妥昔單抗等靶向藥物。而對于保肛存在技術(shù)難度但保肛意愿強烈的患者，可考慮手術(shù)前給予更高強度的治療方案，以追求較高的病理完全緩解率。

• 對于pMMR/MSS的患者，此前已有多個2期研究提示：新輔助放化療聯(lián)合免疫治療可以獲得更高的病理完全緩解率。一項評估新輔助短程放療序貫免疫和化療治療局部進(jìn)展期直腸癌的3期試驗（UNION）證實，患者可獲得顯著的病理學(xué)完全緩解，其遠(yuǎn)期療效仍在隨訪中。

參考資料

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[7] 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南2024. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2024,3.

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