編者按：寡核苷酸療法是一類近年來發(fā)展迅速的治療模式。這類基于短核苷酸序列的新興療法能在RNA水平上調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄與翻譯，針對特定的致病突變實(shí)現(xiàn)靶向治療。如今，已有超過20款寡核苷酸藥物獲得FDA批準(zhǔn)，為多種罕見遺傳病與常見疾病帶來新的治療選擇。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也長期依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進(jìn)寡核苷酸療法的開發(fā)，加速造福病患。

ASO：從罕見病到腫瘤免疫

反義寡核苷酸（ASO）與小干擾RNA（siRNA）療法是目前已獲批寡核苷酸療法的主要類型，雖然它們機(jī)制不同，但都能實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)mRNA的降解。其中，ASO藥物通過核苷酸的設(shè)計(jì)與目標(biāo)RNA結(jié)合，抑制基因表達(dá)，從而達(dá)到治療目標(biāo)。

2018年，被稱作“醫(yī)藥界諾貝爾獎”的蓋倫獎以及生命科學(xué)突破獎均授予了首款治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的ASO療法研發(fā)者，也讓這類療法廣泛進(jìn)入公眾視線。SMA會導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)元退化，患者在兒童時期就可能喪失運(yùn)動能力。首款治療SMA的創(chuàng)新療法Spinraza（諾西那生鈉，nusinersen）于2016年獲批，其能有效改善患者的運(yùn)動能力，并提升了患者生存率。

除了SMA，ASO還在更多罕見病的治療中發(fā)揮了重要作用。例如自2016年以來，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了8款杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）療法，其中4款屬于寡核苷酸療法。DMD患者編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因會產(chǎn)生突變，導(dǎo)致肌肉逐漸萎縮。通常情況下，DMD患者預(yù)期壽命不足40歲。

今年，

Nature

雜志的一項(xiàng)研究關(guān)注了如何提升DMD中的一種有益變化——UTRN蛋白。根據(jù)過往研究，DMD基因突變產(chǎn)生提前終止密碼子（PTC）時，會觸發(fā)部分DMD患者體內(nèi)的UTRN蛋白表達(dá)上調(diào)，而這個變化可能緩解疾病癥狀�；谶@一機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)使用ASO藥物人為引入PTC，實(shí)現(xiàn)UTRN的上調(diào)，展示了ASO藥物在DMD治療中的應(yīng)用潛力。此外，另一項(xiàng)

Nature

研究建立了用于ASO臨床前評估的全新類器官模型，并利用該模型為數(shù)名DMD患者設(shè)計(jì)了特異性ASO療法，為個體化ASO療法的快速設(shè)計(jì)開創(chuàng)了新的路徑。

另一類可能受益于ASO的疾病是由

HTT

基因突變導(dǎo)致的亨廷頓病，這是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病�；颊�

HTT

基因中會產(chǎn)生異常的CAG重復(fù)序列，并且重復(fù)次數(shù)越多，發(fā)病年齡越早、病情進(jìn)展越快。

Science Translational Medicine

的一項(xiàng)研究揭示了一種治療亨廷頓病的潛在ASO療法，它主要靶向DNA錯配修復(fù)蛋白MSH3。MSH3能通過驅(qū)動CAG的重復(fù)擴(kuò)增促進(jìn)亨廷頓病發(fā)展，而研究設(shè)計(jì)的ASO療法則可以靶向性降低MSH3的水平，減少CAS的擴(kuò)增。在小鼠研究中，ASO療法能有效延緩亨廷頓病發(fā)展，證明其存在有效的治療潛力

不久前，

Molecular Therapy Nucleic Acids

的一項(xiàng)研究還介紹了ASO療法在囊性纖維化（CF）中的治療前景。CF通常是由

CFTR

基因突變導(dǎo)致，導(dǎo)致蛋白折疊錯誤并滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，無法到達(dá)細(xì)胞表面�，F(xiàn)有藥物則通過恢復(fù)蛋白功能和遞送來幫助治療疾病。但有一類名為RFFL的蛋白會減少CFTR在細(xì)胞膜的表達(dá)，降低治療效果。因此，研究者設(shè)計(jì)了一類靶向RFFL的ASO療法，選擇性抑制RFFL的表達(dá)。在CF患者來源的支氣管上皮細(xì)胞中，ASO療法可以有效增強(qiáng)CF治療藥物的效果，為提升現(xiàn)有CF藥物的治療效果提供了新思路。

同樣發(fā)表在

Molecular Therapy Nucleic Acids

的另一項(xiàng)研究則關(guān)注了Alagille綜合征——一種導(dǎo)致肝臟發(fā)育不良、累及多器官的罕見遺傳病。研究設(shè)計(jì)了針對有益蛋白JAG1的ASO療法，在小鼠中，ASO療法可提升JAG1的水平，并改善疾病癥狀。這也有望為該罕見病提供一類治療新策略。

在腫瘤領(lǐng)域，ASO療法同樣受到研究的廣泛關(guān)注。例如，人類黏膜相關(guān)淋巴組織蛋白1（MALT1）是一種在癌細(xì)胞增殖中起到關(guān)鍵作用的蛋白，也是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。今年的一篇

Nature Cancer

論文揭示了MALT1促進(jìn)免疫逃逸的雙重機(jī)制——它一方面利用其副半胱天冬酶結(jié)構(gòu)域上調(diào)PD-L1表達(dá)水平；另一方面通過死亡結(jié)構(gòu)域，促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成�；谶@樣的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一款“一箭雙雕”的ASO療法，得以同時靶向這兩個結(jié)構(gòu)域、克服腫瘤對免疫療法的耐藥性。

RNAi新進(jìn)展

在癌癥治療中，另一類具有潛在價(jià)值的寡核苷酸療法是RNA干擾（RNAi）。該技術(shù)通過靶向性導(dǎo)入雙鏈RNA，使得特定的致病基因沉默，從而靶向治療疾病。目前，RNAi的主流類型——siRNA療法已經(jīng)有8款療法獲FDA批準(zhǔn)上市。

RNAi療法治療癌癥的效果，取決于其能否充分遞送至腫瘤并靶向結(jié)合。因此，科學(xué)家正試圖增強(qiáng)RNAi療法的腫瘤特異靶向性，并防止其快速降解。例如，

Cancer Cell

的一項(xiàng)研究介紹了一種靶向EGFR的siRNA療法，其可以有效進(jìn)入EGFR高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，減少被清除的可能性。在進(jìn)入腫瘤后，該療法能針對促進(jìn)癌細(xì)胞生長的KRAS G12V突變，并保留健康KRAS的功能。在多個模型中，該療法都展現(xiàn)出了優(yōu)秀的抗腫瘤活性。

而針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，最大的挑戰(zhàn)之一則是如何穿透血腦屏障。一項(xiàng)

Science Advances

研究利用鐵蛋白的腫瘤靶向性和穿越血腦屏障的能力，設(shè)計(jì)了一種siRNA的納米載體。這種載體可以促進(jìn)裝載的siRNA從溶酶體逃逸，抑制了與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展相關(guān)的基因表達(dá)，能夠穿越血腦屏障、靶向腦腫瘤，有望為多種腫瘤帶來有效的RNAi療法。

在罕見遺傳病領(lǐng)域，一項(xiàng)發(fā)表于

Molecular Therapy Nucleic Acids

的研究帶來了一項(xiàng)靶向Gb3合成酶的siRNA療法。該療法能幫助治療法布里病這類罕見的X連鎖遺傳性疾病，抑制有害的Gb3合成酶累積。在人類患者來源的細(xì)胞模型中，siRNA/HLNP療法成功遞送了治療性siRNA、減弱了法布里病的表型，為這類遺傳疾病的治療帶來新的潛在選擇。

還有研究則關(guān)注了心肌缺血/再灌注損傷（MI/R），它是導(dǎo)致心力衰竭的主要原因之一�？茖W(xué)家設(shè)計(jì)了靶向心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（MIAT）的siRNA，在MI/R小鼠模型中，該策略能有效提升心肌細(xì)胞存活率，減少梗死面積并穩(wěn)定心臟功能。這為開發(fā)基于RNAi的心血管疾病療法提供了一種潛在方法。

在提升RNAi效率方面，有研究團(tuán)隊(duì)嘗試設(shè)計(jì)了同時靶向兩個目標(biāo)的siRNA。不久前的一篇

Molecular Therapy Nucleic Acids

論文介紹了一種雙靶向siRNA，可同時抑制YAP和TAZ蛋白表達(dá)。它們的異常激活會導(dǎo)致癌癥、纖維化等多種嚴(yán)重疾病。在來自人類、猴子和小鼠的細(xì)胞系中，該雙靶向siRNA都能有效抑制兩種蛋白的編碼基因活性，有望在相關(guān)疾病治療中實(shí)現(xiàn)“一箭雙雕”的效果。

寡核苷酸偶聯(lián)：精準(zhǔn)遞送策略

對于寡核苷酸療法，遞送技術(shù)是藥物發(fā)揮療效的重要一環(huán)。寡核苷酸分子穿透細(xì)胞的能力有限，因此需要與遞送系統(tǒng)偶聯(lián)來幫助相關(guān)療法發(fā)揮治療效果。例如，具有肝臟靶向性的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)，已經(jīng)成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。

在代謝障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）中，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)就展現(xiàn)出了良好的治療潛力。有研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型GalNAc偶聯(lián)CIDEB siRNA，其中CIDEB是一類“護(hù)肝”靶點(diǎn)，它的缺失突變可以降低MASH的風(fēng)險(xiǎn)。而這項(xiàng)新技術(shù)恰好就是用于模擬這類突變的保護(hù)性作用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，GalNAc-siCIDEB可以有效、持久地抑制CIDEB，減少M(fèi)ASH小鼠的肝臟脂肪變性。

還有研究設(shè)計(jì)了靶向乙肝病毒X基因（HBx）的GalNAc偶聯(lián)siRNA藥物，它對多種基因型、甚至耐藥性乙肝病毒都具有顯著的抑制活性作用。在小鼠模型，該策略可以顯著降低血清中乙肝病毒DNA水平，并在近6個月后仍能觀察到病毒抑制作用。這也表明GalNAc偶聯(lián)siRNA策略在長期治療乙型肝炎方面具有顯著潛力。

不過，如果要將寡核苷酸藥物精準(zhǔn)遞送至肝臟之外的其他組織，則需要脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、外泌體等更多遞送平臺。其中一類具有前景的策略是嗎啉代反義寡核苷酸（PMO）與細(xì)胞穿透肽的偶聯(lián)技術(shù)。PMO可以與特定的mRNA前提序列結(jié)合，并且不易在體內(nèi)被降解，但存在滲透性不強(qiáng)，容易被胞內(nèi)溶酶體降解等局限性。

而在此之上，多肽-PMO偶聯(lián)物（PPMO）能在提高組織特異性遞送的同時降低使用劑量、擴(kuò)展了應(yīng)用范圍，成為新一代PMO療法。

Molecular Therapy Nucleic Acids

一項(xiàng)研究就揭示了PPMO在龐貝病中的治療潛力：研究設(shè)計(jì)的PPMO可以直擊病因——酸性α-葡萄糖苷酶 (GAA)剪接失敗導(dǎo)致的溶酶體糖原聚積。PPMO治療主要用于靶向GAA的致病突變，并糾正肌肉組織中的致病剪接。在晚發(fā)型龐貝病小鼠模型中，這款PPMO療法成功靶向并糾正了骨骼肌中的致病剪接，展現(xiàn)出治療前景。

一體化CRDMO模式助力寡核苷酸療法研發(fā)

如今，各類寡核苷酸療法百花齊放，在多種罕見病、癌癥與代謝性疾病等領(lǐng)域呈現(xiàn)出愈加廣闊的應(yīng)用前景。由于復(fù)雜性更高，這些快速涌現(xiàn)的新興療法也對賦能平臺的能力提出了更高的要求。

作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)旗下WuXi TIDES平臺圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務(wù)平臺，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將全球合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)，更好地造福病患。

例如，藥物發(fā)現(xiàn)階段的合成服務(wù)支持高通量庫合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯(lián)物，助力合作伙伴快速推進(jìn)臨床前研究，同時可無縫銜接到工藝開發(fā)階段，放大規(guī)模，充分滿足從臨床前、臨床到商業(yè)化階段的需求。

期待在不遠(yuǎn)的將來，這類療法將為更多疾病的患者開啟變革性的治療道路。藥明康德也將繼續(xù)攜手全球合作伙伴，助力寡核苷酸等新分子療法的研發(fā)，為患者帶來新的治療希望。

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