近日，國(guó)際知名期刊《Cell》發(fā)表一項(xiàng)名為vCATCH（體積透明輔助組織點(diǎn)擊化學(xué)） 的重磅新技術(shù)，成功實(shí)現(xiàn)了在哺乳動(dòng)物全身范圍內(nèi)對(duì)共價(jià)藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行單細(xì)胞分辨率的精確測(cè)繪。該技術(shù)通過(guò)改進(jìn)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)條件，克服了大型組織樣本中藥物成像的深度和均勻性難題，為理解藥物療效和毒性機(jī)制提供了全新視角。

圖形摘要

突破技術(shù)瓶頸，實(shí)現(xiàn)全身藥物靶點(diǎn)可視化

確立深層組織點(diǎn)擊反應(yīng)的原理

傳統(tǒng)方法難以精確顯示藥物在體內(nèi)的具體作用位點(diǎn)，通常只能提供器官水平的粗略分布信息。vCATCH技術(shù)的創(chuàng)新之處在于引入了預(yù)反應(yīng)銅飽和（PRCS） 和重復(fù)迭代反應(yīng)（RIR） 策略。前者通過(guò)飽和組織中的銅結(jié)合位點(diǎn)確保點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)深度，后者通過(guò)多次刷新反應(yīng)混合物實(shí)現(xiàn)均勻標(biāo)記。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)小鼠全身進(jìn)行vCATCH處理，結(jié)合HYBRiD組織透明化和光片熒光顯微鏡成像，首次清晰呈現(xiàn)出抗癌藥物阿法替尼（afatinib）和伊布替尼（ibrutinib）在動(dòng)物體內(nèi)的精細(xì)分布圖譜。

揭示藥物副作用潛在機(jī)制

pargyline-yne 靶點(diǎn)在（大腦）半球范圍的ACE分析

應(yīng)用vCATCH技術(shù)，研究人員不僅驗(yàn)證了兩種藥物在預(yù)期靶器官（如肺、脾）的富集，還發(fā)現(xiàn)了可能與副作用相關(guān)的未知結(jié)合位點(diǎn)。例如，伊布替尼除在血液細(xì)胞中結(jié)合外，還在肝臟、心臟組織和血管的免疫細(xì)胞上顯示結(jié)合信號(hào)，這為其可能引起心律失常和出血的副作用提供了直接線索。此外，在肝臟中，阿法替尼主要與肝細(xì)胞結(jié)合，而伊布替尼則更多結(jié)合巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，提示二者在同一器官內(nèi)作用細(xì)胞類型的差異。

vCATCH技術(shù)以高空間分辨率揭示酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的全身分布

推動(dòng)精準(zhǔn)藥物研發(fā)與安全評(píng)估

vCATCH技術(shù)揭示酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的器官內(nèi)分布

vCATCH技術(shù)能夠在新藥研發(fā)早期直觀評(píng)估候選藥物的靶向結(jié)合特性，幫助科學(xué)家判斷藥物是否精準(zhǔn)作用于預(yù)期細(xì)胞，并快速識(shí)別潛在的脫靶效應(yīng)。團(tuán)隊(duì)已開(kāi)始利用該技術(shù)探索癌癥藥物能否更選擇性靶向腫瘤細(xì)胞，并研究抗抑郁藥等藥物在大腦中的作用機(jī)制。這項(xiàng)技術(shù)有望成為優(yōu)化藥物設(shè)計(jì)、提高療效并降低毒性的重要工具。

藥物富集組織中酪氨酸激酶抑制劑（TKI）結(jié)合情況的細(xì)胞類型鑒定

研究意義與未來(lái)展望

隨著vCATCH等技術(shù)不斷進(jìn)步，科學(xué)家有望更全面揭示藥物在復(fù)雜生物系統(tǒng)內(nèi)的作用網(wǎng)絡(luò)，推動(dòng)腫瘤治療向更精準(zhǔn)、安全的方向發(fā)展。此前的研究也表明，對(duì)特定靶點(diǎn)的深入探索，以及PROTAC、CRISPR/Cas9等新技術(shù)的應(yīng)用，共同拓展了癌癥藥物的研發(fā)維度。vCATCH填補(bǔ)了在體藥物作用可視化空白，為未來(lái)個(gè)體化用藥和藥物毒性預(yù)測(cè)奠定了基礎(chǔ)。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01365-0

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