為什么同樣是器官損傷，肝臟能再生而心臟卻易纖維化 ?

近日，浙江大學、中山大學、山東中醫(yī)藥大學靳津團隊、 蘇州大學沈振亞團隊和北京理工大學李異媛團隊合作，在Cellular & Molecular Immunology上發(fā)表最新研究：CD160+ intraepithelial lymphocytes and CCRL2+ macrophages drive differential repair in cardiac and liver injuries，通過構建小鼠心肝同時物理創(chuàng)傷模型，結合單細胞RNA測序、基因敲除及細胞過繼轉移等技術，系統(tǒng)揭示了CD160?上皮內淋巴細胞與CCRL2?巨噬細胞分別作為肝臟、心臟損傷微環(huán)境的核心調控者，通過截然不同的分子機制分別抑制或促進纖維化。

正文

在成年哺乳動物中，心臟與肝臟對損傷的修復反應存在顯著差異：肝臟可通過實質細胞增殖實現功能性再生，而心臟則依賴纖維化瘢痕形成進行修復，常 常 導致功能 異常甚至 喪失。這種差異背后， 免疫微環(huán)境的 “ 器官特異性 ” 是近年來領域關注的焦點，然而介導該過程的關鍵免疫細胞亞群及其調控網絡仍不清晰。

研究團隊首先通過單細胞 RNA 測序解析了心肝損傷區(qū)域的免疫細胞組成 。 結果顯示： 肝臟損傷區(qū)以淋巴細胞聚集為主，尤其 CD160?CD8? 上皮內淋巴細胞；心臟損傷區(qū)則顯著富集髓系細胞，特別是 CCRL2? 炎癥性巨噬細胞。

圖 1 損傷后心臟和肝臟免疫微環(huán)境差異顯著

功能實驗表明，肝臟來源的 CD160 ? IELs 通過分泌 顆粒酶 B 誘導活化成纖維細胞凋亡，從而抑制肝纖維化。更引人注目的是，研究人員將 CD160 ? IELs 通過 水凝膠 貼 片 遞送至心臟損傷區(qū)，發(fā)現其可顯著減輕心肌纖維化。在心臟中，浸潤的 CCRL2 ?巨噬細胞通過其表面受體 CCRL2 與成纖維細胞膜上 Na?/K?-ATP 酶 相互作用，激活 NF- κ B/MAPK 信號通路，直接促進成纖維細胞增殖與遷移，從而驅動纖維化。在 CCRL2 基因敲除小 鼠 中，心臟纖維化程度顯著減輕，且該作用獨立于巨噬細胞的炎癥因子分泌。 研究 團隊進一步在 心肌缺血 病人 樣本 中驗證了 CCRL2 高表達巨噬細胞在纖維化區(qū)域的富集。質譜分析鎖定了 CCRL2 – ATP1B1 相互作用軸，為開發(fā)靶向該通路的抗心臟纖維化藥物提供了新靶點。

圖 2 CD160? 上皮內淋巴細胞與 CCRL2? 巨噬細胞作用機制

本研究不僅揭示了心肝損傷修復差異的免疫學基礎，更 創(chuàng)新性 地提出了 免疫細胞介導的器官間修復策略共享 的新 概念：即具有強再生能力器官（如肝臟）的免疫細胞，可能經工程化改造后用于治療再生能力弱的器官（如心臟）的纖維化疾病 。 本研究得到了中國國家重點研發(fā)計劃、國家杰出青年科學基金和國家自然科學基金重點項目支持。

浙江大學生命科學研究院 已畢業(yè)博士 孫康、 博士生 董嘉鑫 和中山大學附屬第三醫(yī)院神經免疫與健康長壽中心助理研究員毛信韜、博士后李文平為本文的共同第一作者， 浙江大學 生命科學研究院 、 中山大學附屬第三醫(yī)院神經免疫與健康長壽中心 靳津 教授，蘇州大學附屬第一醫(yī)院心血管外科 沈振 亞教授和北京理工大學珠海校區(qū)醫(yī)工學院教授 李異媛 教授為本論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41423-025-01376-6

制版人：十一

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