系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種病因未明、累積多系統(tǒng)的自身免疫疾病，其特征包括多種自身抗體產(chǎn)生、自身反應(yīng)性B/T細(xì)胞擴(kuò)增以及固有免疫與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的異常激活與細(xì)胞因子失調(diào)。SLE的發(fā)病率約為（30～50）/10萬(wàn)。 在我國(guó)，約50%的初發(fā)SLE患者伴有腎臟受累，即狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）。LN是我國(guó)最常見(jiàn)的繼發(fā)性腎小球腎炎，也是SLE發(fā)病與死亡的主要原因，其病理特征包括IgG等免疫復(fù)合物的腎小球沉積、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和腎小管小管間質(zhì)纖維化。

IgG是體內(nèi)最常見(jiàn)的抗體，被視為免疫系統(tǒng)的“主力部隊(duì)”。但它不是單打獨(dú)斗，有四個(gè)主要亞類：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。每個(gè)成員各有功能特點(diǎn)：IgG1是“激活能手”，能強(qiáng)力觸發(fā)免疫反應(yīng)；IgG2對(duì)付細(xì)菌很在行；IgG3反應(yīng)最快；而IgG4是“和事佬”，幫助抑制炎癥，避免誤傷。它們分工合作，協(xié)同維持免疫穩(wěn)態(tài)。 然而，在LN患者腎組織中不同IgG亞類的沉積特征及其致病性差異長(zhǎng)期未得到明確闡釋，IgG亞類失衡是否能夠直接驅(qū)動(dòng)LN發(fā)病也一直是懸而未決的關(guān)鍵問(wèn)題。

近日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王繼揚(yáng)團(tuán)隊(duì)、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心孟飛龍團(tuán)隊(duì)以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒腎臟風(fēng)濕免疫科饒佳團(tuán)隊(duì)在Cell Reports期刊上發(fā)表了題為

IgG2c subclass dominance drives fatal lupus-like nephritis via FcγR and complement activation

1. 成功構(gòu)建僅表達(dá)IgG2c的Ighγ2c小鼠，保留B細(xì)胞受體（BCR）多樣性，但缺失其他IgG亞類：研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR-Cas9技術(shù)刪除了IgH基因座中Sμ到Sγ2c的區(qū)域，模擬向IgG2c的類別轉(zhuǎn)換重組，成功構(gòu)建了Ighγ2c小鼠。該模型僅表達(dá)IgG2c，而缺乏IgM、IgD、IgG1、IgG2b和IgG3。盡管B細(xì)胞受體（BCR）多樣性和體液免疫應(yīng)答基本正常，這些小鼠在常規(guī)飼養(yǎng)條件下自發(fā)出現(xiàn)快速進(jìn)展的腎炎。

2. Ighγ2c小鼠迅速發(fā)展為致命性腎炎，30周內(nèi)死亡率達(dá)100% ：Ighγ2c小鼠在5周時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)蛋白尿，隨年齡增長(zhǎng)，腎功能指標(biāo)如血尿素氮（BUN）和血清肌酐（SCR）顯著升高。組織學(xué)顯示腎小球彌漫性增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，最終導(dǎo)致100%死亡率。電子顯微鏡下可見(jiàn)足突融合和內(nèi)皮結(jié)構(gòu)破壞，表明腎小球完整性受損。這些結(jié)果表明，單一激活型IgG亞類（IgG2c）的優(yōu)勢(shì)表達(dá)即導(dǎo)致嚴(yán)重、致死性的腎小球損傷。

3. 腎炎機(jī)制依賴于FcyR和補(bǔ)體C3的雙重途徑激活：為闡明機(jī)制，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了FcyR缺失或C3缺失的Ighγ2c小鼠。結(jié)果顯示，缺失任一通路均能顯著改善腎功能和組織病變、延長(zhǎng)小鼠壽命。此外，腎臟中炎癥細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的浸潤(rùn)和激活在Ighγ2c小鼠中顯著增加，且該現(xiàn)象在FcγR缺失后恢復(fù)正常。這些結(jié)果說(shuō)明，F(xiàn)cγR和C3是兩個(gè)互相獨(dú)立但必不可少的關(guān)鍵致病途徑。

4. 人類LN患者腎活檢中IgG1（對(duì)應(yīng)小鼠IgG2c）沉積占主導(dǎo)，與小鼠模型呼應(yīng)

對(duì)16例LN患者的腎活檢分析顯示，50%的病例存在中強(qiáng)程度IgG1沉積，而抑制型IgG4沉積微弱或無(wú)。同時(shí)，補(bǔ)體C3和C1q沉積普遍存在，進(jìn)一步支持了激活型IgG亞類在人類LN中的致病作用。

本研究證明，無(wú)需腎臟特異性自身抗體或外部觸發(fā)因素，僅激活型IgG亞類的優(yōu)勢(shì)表達(dá)就足以驅(qū)動(dòng)致命性狼瘡樣腎炎。Ighy2c小鼠作為首個(gè)自發(fā)、完全外顯且快速起病的LN模型，將成為研究LN發(fā)病機(jī)制和開(kāi)發(fā)靶向治療藥物的關(guān)鍵工具。更重要的是，這項(xiàng)工作揭示了FcyR和補(bǔ)體是LN的關(guān)鍵致病通路，為未來(lái)開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)靶向治療藥物（如FcyR阻斷劑、補(bǔ)體抑制劑）提供了重要方向，也為其他免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病的治療策略帶來(lái)新的啟示。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725015475?via%3Dihub

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