金屬離子代謝對維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有重要影響，金屬離子的過量、缺乏或異常分布將嚴(yán)重影響細(xì)胞的多種生理特性，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。近期發(fā)現(xiàn)的 金屬離子介導(dǎo)的細(xì)胞死亡機制，引發(fā)了人們對其在癌癥治療中應(yīng)用的濃厚興趣。 鐵死亡與銅死亡兩者依賴不同金屬離子，最初被分別研究，但最新證據(jù)表明：通過代謝通路交叉、關(guān)鍵分子調(diào)控及細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡等層面形成復(fù)雜協(xié)同網(wǎng)絡(luò)，在腫瘤治療中展現(xiàn)出協(xié)同增效潛力。

近日， 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院的郟雁飛、寧斌課題組在Cell Death & Differentiation上發(fā)表了題為MTF1 attenuates ferroptosis andcuproptosissynergisticpotentiation in gastric cancer的研究論文，深入闡釋了金屬調(diào)節(jié)性轉(zhuǎn)錄因子1（MTF1）調(diào)控胃癌細(xì)胞鐵死亡和銅死亡的協(xié)同作用，從而驅(qū)動胃癌惡性進展的新機制。

胃癌是消化系統(tǒng)中最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一。通過解析鐵死亡與銅死亡的復(fù)雜交互作用并揭示其內(nèi)在機制，有望為胃癌創(chuàng)新療法開發(fā)提供新途徑。該研究發(fā)現(xiàn)金屬調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子1（MTF1）是阻斷鐵死亡誘導(dǎo)劑FINO2與銅死亡誘導(dǎo)劑ES-Cu聯(lián)合治療增強鐵死亡和銅死亡敏感性的關(guān)鍵基因，該效應(yīng)在體外及體內(nèi)實驗中均得到驗證。機制上，MTF1通過上調(diào)FTH1降低Fe2?水平，從而抑制FINO2/ES-Cu誘導(dǎo)的鐵死亡。除直接轉(zhuǎn)錄上調(diào)FTH1外， MTF1還通過轉(zhuǎn)錄激活TRIM31， TRIM31催化NCOA4泛素化修飾，繼而促進FTH1表達。另一方面，MTF1還激活鐵硫簇組裝2（ISCA2）介導(dǎo)的鐵硫簇（ISC）組裝及鐵饑餓反應(yīng)，從而抑制銅死亡和鐵死亡。

這項研究系統(tǒng)揭示了同時使用鐵死亡誘導(dǎo)劑與銅死亡誘導(dǎo)劑，加劇了胃癌細(xì)胞的死亡和氧化應(yīng)激，為理解金屬離子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡提供了重要理論依據(jù)。同時，明確了MTF1這一關(guān)鍵靶點，為開發(fā)針對性的胃癌治療藥物提供了實驗基礎(chǔ)，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值。

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院的郟雁飛教授、寧斌教授為共同通訊作者，濟南市中心醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心碩士研究生欒慕華為第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01641-1

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