引言

癌癥治療領(lǐng)域在靶向RAS-MAPK信號(hào)通路方面迎來(lái)一項(xiàng)重要突破。一項(xiàng)發(fā)表于《自然·癌癥》的研究揭示，一種名為IK-595的新型MEK–RAF分子膠，能夠通過(guò)穩(wěn)定MEK與所有RAF亞型形成的無(wú)活性復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)對(duì)ERK信號(hào)的持久抑制，并在多種臨床前癌癥模型中顯示出廣泛的抗腫瘤活性。這一機(jī)制有望克服當(dāng)前靶向療法面臨的耐藥性和劑量限制性毒性兩大核心挑戰(zhàn)。

RAS–MAPK信號(hào)通路的異常激活是人類癌癥中最常見(jiàn)的致癌失調(diào)機(jī)制之一。該通路從RAS GTP酶（KRAS、NRAS和HRAS）經(jīng)RAF激酶（ARAF、BRAF和CRAF），再到MEK1/2和ERK1/2激酶，通過(guò)一系列受調(diào)控的蛋白質(zhì)相互作用和磷酸化事件，控制正常組織和惡性組織中的細(xì)胞增殖與存活。KRAS、NRAS和BRAF的突變合計(jì)約占所有癌癥的40%，在胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和黑色素瘤等侵襲性惡性腫瘤中尤為普遍。

盡管選擇性BRAF-V600E抑制劑（如維莫非尼、達(dá)拉非尼和恩考芬尼）與MEK抑制劑（如考比替尼、曲美替尼和比尼替尼）的聯(lián)合使用取得了臨床成功，但這些治療策略面臨兩大主要挑戰(zhàn)：快速的適應(yīng)性耐藥和劑量限制性的靶向毒性。在RAS和BRAF突變癌癥中，ERK信號(hào)的反饋再激活，通常通過(guò)RAF二聚化或CRAF介導(dǎo)的MEK再激活，削弱了這些療法的持久性，導(dǎo)致僅出現(xiàn)短暫的臨床反應(yīng)。這很大程度上歸因于已批準(zhǔn)的BRAF-V600E抑制劑無(wú)法阻斷RAF二聚體，而MEK抑制劑則受限于劑量限制性毒性。

為應(yīng)對(duì)RAS–MAPK通路的再激活并將BRAF抑制劑的應(yīng)用擴(kuò)展到攜帶非V600突變的癌癥，RAF二聚體抑制劑（如貝伐拉非尼和納波拉非尼）被開(kāi)發(fā)出來(lái)，以破壞通過(guò)BRAF–CRAF二聚體的信號(hào)傳導(dǎo)。盡管RAF二聚體抑制劑可以阻斷通過(guò)BRAF–CRAF二聚體的信號(hào)，但其療效已被證明可通過(guò)ARAF二聚化介導(dǎo)的代償性信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)規(guī)避。

在此背景下，IK-595的機(jī)制提供了新的解決方案。該分子通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，旨在實(shí)現(xiàn)比早期MEK–RAF分子膠阿武美替尼更強(qiáng)的MEK1結(jié)合力，并與RAF激酶的關(guān)鍵殘基穩(wěn)定相互作用。X射線晶體學(xué)顯示，IK-595比阿武美替尼更深地占據(jù)MEK變構(gòu)口袋，將MEK-BRAF復(fù)合物鎖定在無(wú)活性構(gòu)象。IK-595的磺酰胺部分與MEK殘基Arg234以及BRAF殘基Asn660和Asn662形成關(guān)鍵相互作用，從而介導(dǎo)其分子膠活性。

表面等離子體共振和生化分析證實(shí)，IK-595比阿武美替尼具有更高的結(jié)合親和力和更慢的解離速率。在細(xì)胞中，它能有效穩(wěn)定MEK與RAF亞型（ARAF、BRAF和CRAF）的相互作用，同時(shí)防止RAF異源二聚化。這一活性轉(zhuǎn)化為對(duì)ERK1和ERK2磷酸化的長(zhǎng)達(dá)96小時(shí)的持久抑制，顯著超過(guò)了曲美替尼和阿武美替尼或其他MEK抑制劑的抑制時(shí)長(zhǎng)。因此，IK-595有效地防止了MAPK通路的再激活。

IK-595的一個(gè)關(guān)鍵創(chuàng)新在于其化學(xué)設(shè)計(jì)，與曲美替尼相比，它增強(qiáng)了藥代動(dòng)力學(xué)清除率，從而實(shí)現(xiàn)了更高的峰值濃度和更短的系統(tǒng)暴露時(shí)間。這一特性使得間歇給藥方案能夠?qū)崿F(xiàn)強(qiáng)大的通路抑制，同時(shí)提供有助于減輕毒性的恢復(fù)期。在多種小鼠和大鼠異種移植模型中，隔日給藥IK-595在維持強(qiáng)大抗腫瘤療效的同時(shí)，減少了MEK抑制劑常見(jiàn)的體重減輕和皮膚不良反應(yīng)。頭對(duì)頭比較證明了IK-595相對(duì)于曲美替尼和阿武美替尼的優(yōu)越耐受性和抗腫瘤活性。

IK-595的作用機(jī)制轉(zhuǎn)化為針對(duì)一系列RAS–MAPK通路改變的廣泛抗腫瘤活性。在大約200個(gè)癌細(xì)胞系組成的面板中，IK-595有效抑制了攜帶KRAS、NRAS和BRAF突變的細(xì)胞增殖，包括BRAF II類和III類突變及融合。在30個(gè)包含這些MAPK通路改變的細(xì)胞系來(lái)源和患者來(lái)源的異種移植模型中，73%的腫瘤達(dá)到至少疾病穩(wěn)定，40%出現(xiàn)腫瘤消退。值得注意的是，IK-595在對(duì)KRAS-G12C抑制劑索托拉西布耐藥的模型中顯示出單藥活性，這些耐藥通常由KRAS擴(kuò)增和下游ERK信號(hào)再激活驅(qū)動(dòng)。在這些模型中，IK-595抑制了ERK磷酸化并實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的強(qiáng)效抑制。

該研究最引人注目的發(fā)現(xiàn)之一是IK-595作為與RAS靶向療法聯(lián)合用藥伙伴的巨大潛力。IK-595與索托拉西布、KRAS-G12D抑制劑MRTX1133以及泛RAS抑制劑RMC-7977在體外和體內(nèi)模型中均顯示出協(xié)同作用。與IK-595聯(lián)合治療不僅抑制了ERK通路的再激活，還增強(qiáng)了細(xì)胞凋亡并顯著改善了抗腫瘤反應(yīng)。值得注意的是，在與索托拉西布聯(lián)合使用時(shí)，IK-595比曲美替尼或阿武美替尼更持久地抑制了ERK的再激活。

總體而言，這項(xiàng)研究將IK-595引入為一種有前景的下一代療法，用于治療RAS或RAF發(fā)生改變的腫瘤，且可能很大程度上克服當(dāng)前靶向療法的局限 。通過(guò)將MEK–RAF復(fù)合物穩(wěn)定在無(wú)活性狀態(tài)，IK-595提供了一種獨(dú)特的作用機(jī)制，規(guī)避了諸如ARAF或CRAF介導(dǎo)的ERK信號(hào)再激活和RAF二聚化等關(guān)鍵耐藥機(jī)制。其藥代動(dòng)力學(xué)特性支持間歇給藥和短暫的高暴露，從而降低了毒性并拓寬了治療窗口。此外，IK-595顯示出作為KRAS和NRAS突變腫瘤中臨床RAS靶向抑制劑的協(xié)同伙伴的潛力。

來(lái)自IK-595在晚期實(shí)體瘤中進(jìn)行的正在進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)的最新臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，該化合物耐受性良好，最常報(bào)告的是低級(jí)別皮膚和胃腸道不良事件。該化合物還表現(xiàn)出對(duì)ERK磷酸化強(qiáng)效且持久的抑制，在RAS或RAF改變的腫瘤患者中顯示出初步的抗腫瘤療效證據(jù)。具體而言，在表達(dá)KRAS-G12D的胃癌或卵巢癌患者中觀察到部分緩解，在BRAF III類突變尿路上皮癌或表達(dá)KRAS-G12D的結(jié)直腸癌患者中觀察到持久的疾病穩(wěn)定。

盡管這些臨床前和早期一期數(shù)據(jù)充滿希望，但重要問(wèn)題仍然存在。鑒于MAPK通路眾所周知的適應(yīng)性，目前尚不清楚這種分子膠機(jī)制在抑制MAPK通路方面的持久性，是否能轉(zhuǎn)化為在多種RAS或RAF改變的腫瘤中提供臨床獲益，或者通路的再激活和下游信號(hào)傳導(dǎo)是否會(huì)限制其療效。最終，與RAS抑制劑、免疫療法或其他靶向及化療藥物的聯(lián)合策略，可能提供更優(yōu)的療效并幫助克服耐藥機(jī)制。IK-595降低的毒性特征是否能轉(zhuǎn)化為更寬的治療窗口，特別是能否在聯(lián)合治療中實(shí)現(xiàn)更有效的應(yīng)用，仍有待確定。

參考資料：

A molecular glue halts RAS-MAPK signaling. Nat Cancer. 2026 Jan 2. doi: 10.1038/s43018-025-01052-8.

公眾號(hào)已建立“小藥說(shuō)藥專業(yè)交流群”微信行業(yè)交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業(yè)群請(qǐng)主動(dòng)告知姓名、工作單位和職務(wù)。