1月5日，北京師范大學(xué)/軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究團(tuán)隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“NAD+-Dependent Enzyme SIRT3 Limits Intestinal Epithelial Cell Functions Through NAD+ Synthesis Pathway in Colorectal Cancer”的研究論文，本研究中，研究人員證明了腸上皮細(xì)胞（IEC）中NAD+依賴性酶 SIRT3 對結(jié)直腸癌和結(jié)腸炎中局部 T 細(xì)胞分化是必需的。適度的 IEC SIRT3 過表達(dá)可減少促炎細(xì)胞因子 IL-1β 的分泌，并抑制產(chǎn)生 IFNγ 的 CD4+T 細(xì)胞（TH1）和細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）的分化。IEC SIRT3 缺乏會增加 IL-1β 的產(chǎn)生，并促進(jìn)局部 TH1 和 CTL 的分化，從而限制結(jié)直腸癌的生長并加重結(jié)腸炎。因此，本研究結(jié)果表明，微生物群衍生的 QA 作為 SIRT3 缺乏誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi) NAD+池補(bǔ)充的替代來源，用于調(diào)節(jié) IEC 和 T 細(xì)胞功能，這為將 IEC 作為治療免疫相關(guān)疾?。òńY(jié)直腸癌和結(jié)腸炎）的方法提供了啟示。

腸上皮細(xì)胞對腸道免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究進(jìn)展

01

腸上皮細(xì)胞（IECs）是維持腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵介質(zhì)，能夠建立一種免疫環(huán)境，使共生菌得以定植，同時抑制病原體和腫瘤的生長。除了循環(huán)免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用外，局部腸道免疫細(xì)胞在生理和病理條件下也對免疫調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用。在次級淋巴組織中，由腸道來源的抗原呈遞細(xì)胞進(jìn)行初始激活后，包括 CD4+T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞在內(nèi)的常規(guī)效應(yīng) T 細(xì)胞在全身循環(huán)，最終定居于腸道，在局部環(huán)境中發(fā)揮其免疫耐受或炎癥作用。成熟的 T 細(xì)胞在腸固有層和腸道內(nèi)的功能維持及存活直接受到腸上皮細(xì)胞的直接影響。近期的研究加深了對這些細(xì)胞在腸道屏障中的發(fā)育及其功能的理解。盡管腸上皮細(xì)胞及其衍生的信號在促進(jìn)包括 T 細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞的分化和功能調(diào)節(jié)方面發(fā)揮了重要作用，但其調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚。

IEC SIRT3 通過 IL-1R1 信號通路促進(jìn)結(jié)直腸癌中局部 TH1 和 CTL 功能

02

IL-1β-IL-1 受體（IL-1R）1 信號通路對于調(diào)節(jié)炎癥中腸上皮細(xì)胞（IEC）的功能至關(guān)重要。IL-1β 上調(diào)了 IEC 中的 IL-1R1 表達(dá)以及 T 細(xì)胞中的 IFNγ 生成。此外，Sirt3?Epi 導(dǎo)致小鼠結(jié)直腸癌中 CD4+T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞中 IL-1R1 的表達(dá)增多。這些進(jìn)一步表明 IL-1R1 信號可能參與了由 Sirt3?Epi 腸上皮細(xì)胞誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。為了驗證 IL-1R1 信號在調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞功能中的作用，研究人員在體外建立了腸上皮細(xì)胞與 T 細(xì)胞的共培養(yǎng)系統(tǒng)。從小鼠結(jié)腸固有層分離出 CD4+T 或 CD8+T 細(xì)胞，并按照先前描述的方法用或不用 IL-1R1 抑制劑進(jìn)行預(yù)處理。從野生型和 Sirt3?Epi 小鼠中分離出腸上皮細(xì)胞，并與 T 細(xì)胞共培養(yǎng)。盡管 Sirt3?Epi 增強(qiáng)了 CD4+T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞中 IFNγ 的生成，但 IL-1R1 抑制劑的處理幾乎完全將這些變化恢復(fù)到了野生型對照水平。此外，研究人員在 MC38 結(jié)直腸原位腫瘤小鼠中也觀察到了這些效應(yīng)。盡管 Sirt3?Epi 延緩了腫瘤生長并促進(jìn)了 T 細(xì)胞功能以及向腫瘤的浸潤，但用抑制劑阻斷 IL-1R1 通常將這些變化逆轉(zhuǎn)至對照水平。總之，這些數(shù)據(jù)表明 Sirt3?Epi 通過 IL-1β-IL-1R1 信號通路延緩腫瘤生長并增強(qiáng) T 細(xì)胞功能。

IEC SIRT3 缺乏通過 IL-1R1 信號通路調(diào)節(jié)結(jié)腸癌中 T 細(xì)胞的分化和功能

結(jié)論

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本研究結(jié)果明確了腸上皮細(xì)胞中 SIRT3-NAD+ 合成途徑通過 IL-1β-IL-1R1 途徑誘導(dǎo) TH1 和 CTL 細(xì)胞分化的重要性。這些結(jié)果對于將腸內(nèi)皮細(xì)胞作為治療免疫系統(tǒng)紊亂和免疫相關(guān)疾?。òńY(jié)直腸癌和結(jié)腸炎）的方法具有重要意義。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512532

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