張澤民院士一直是腫瘤異質(zhì)性領(lǐng)域的引領(lǐng)者。他對腫瘤異質(zhì)性的見解也在引導(dǎo)著腫瘤免疫研究：腫瘤異質(zhì)性1.0，沒有哪兩個腫瘤突變是一樣的；腫瘤異質(zhì)性2.0，腫瘤不同部位的突變特征可以不一樣；腫瘤異質(zhì)性3.0，腫瘤對免疫治療的應(yīng)答存在異質(zhì)性；腫瘤異質(zhì)性4.0，腫瘤微環(huán)境存在異質(zhì)性。前兩個版本側(cè)重于基因組學(xué)，后兩個版本側(cè)重于腫瘤免疫。

2023年4月，張澤民教授在Cell雜志發(fā)表題為Accelerating the understanding of cancer biology through the lens of genomics的綜述，全面總結(jié)腫瘤基因組學(xué)的發(fā)展歷程及其對理解腫瘤驅(qū)動機(jī)制與異質(zhì)性、促進(jìn)個體化精準(zhǔn)腫瘤治療的重要貢獻(xiàn)，強(qiáng)調(diào)視角從對腫瘤本身特性的關(guān)注提升到對整個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)。

張澤民教授團(tuán)隊先后在肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌以及泛癌種水平上研究了腫瘤浸潤 T 細(xì)胞、髓系細(xì)胞等的功能狀態(tài)、組分、動態(tài)演化機(jī)制、互作關(guān)系和異質(zhì)性，鑒定多種腫瘤特異的免疫細(xì)胞類型，如CXCL13+ T 細(xì)胞、SPP1+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、LAMP3+ 樹突狀細(xì)胞等，并闡述其與患者預(yù)后和免疫治療的關(guān)聯(lián)，為全面理解腫瘤異質(zhì)性奠定基礎(chǔ)。

2025年12月，張澤民院士團(tuán)隊在預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv上發(fā)表題為Pan-cancer tumor classification by a holistic tumor microenvironment atlas的研究論文，再次把腫瘤異質(zhì)性的概念推上了新的高度。該研究整合1271名患者、26種癌癥類型、超過10,000例泛癌樣本的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，構(gòu)建一個泛癌種腫瘤微環(huán)境細(xì)胞圖譜，揭示了腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的核心模式。該工作不僅是技術(shù)上集大成，更是概念的突破，為理解腫瘤異質(zhì)性、預(yù)測治療響應(yīng)和開發(fā)個體化治療策略提供新框架，推動腫瘤研究從“以癌細(xì)胞為中心”向“以TME為中心”的范式轉(zhuǎn)變。

該研究首次在泛癌層面系統(tǒng)描繪了腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞組成、功能狀態(tài)及空間共定位模式，并鑒定到IFIT1+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。既往巨噬細(xì)胞主要分為促腫瘤的SPP1? TAMs和免疫激活的CXCL9? TAMs。本研究首次鑒定到IFIT1? TAMs，表達(dá)高水平I型干擾素（IFN-I）通路基因，具有免疫激活特征。免疫細(xì)胞亞群的鑒定是科研新范式，張澤民院士團(tuán)隊再次為我們提供了新的參考。

體外實驗證實，IFN-I誘導(dǎo)IFIT1?，IFN-γ誘導(dǎo)CXCL9?。兩類TAMs在染色質(zhì)開放性、空間分布上存在顯著差異，是兩個獨立的功能狀態(tài)。首次提出IFN-I先行奠基，IFN-γ協(xié)同激活的腫瘤免疫微環(huán)境激活模型。

通過細(xì)胞頻率相關(guān)分析，構(gòu)建腫瘤微環(huán)境細(xì)胞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，識別出多個功能模塊。其中IFN-I響應(yīng)模塊，由IFIT1?巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞等組成，與免疫激活密切相關(guān)。

不依賴腫瘤來源，僅基于腫瘤微環(huán)境整體組成，將腫瘤分為10個亞型（G01–G10）。這10種亞型可分為三類：① T 細(xì)胞富集型（G01–G04），免疫熱腫瘤。②髓系細(xì)胞富集型（G05–G07）：富含巨噬細(xì)胞等。③基質(zhì)細(xì)胞富集型（G08–G10）：免疫冷腫瘤。而且這些腫瘤微環(huán)境亞型與治療響應(yīng)密切關(guān)聯(lián)。

因此，基于腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞組成與功能狀態(tài)，腫瘤可被劃分為有限個可歸類、可預(yù)測、可干預(yù)、具有特定調(diào)控邏輯與臨床意義的功能模塊（腫瘤異質(zhì)性5.0）。以上是芒果個人的看法，供果友參考！也歡迎大家留言！