為什么同樣暴露在新冠病毒下，有人“中招”，有人卻安然無恙？答案或許藏在單個(gè)細(xì)胞的“狀態(tài)”里。近日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell在線發(fā)表了由美國賓夕法尼亞大學(xué)牽頭一項(xiàng)研究，首次通過“單細(xì)胞克隆示蹤”技術(shù)（single-cell clone tracing），發(fā)現(xiàn)人體呼吸道上皮細(xì)胞存在一種名為“TIG1-high”的易感狀態(tài)，該狀態(tài)細(xì)胞被新冠病毒感染的幾率是其他細(xì)胞的4倍，而對(duì)流感病毒易感的則是另一種“KRT8-high”狀態(tài)。相關(guān)成果為評(píng)估個(gè)體感染風(fēng)險(xiǎn)、開發(fā)宿主靶向抗病毒藥物提供了全新思路。

“過去我們總把目光放在病毒本身，比如變異株是否更強(qiáng)；這項(xiàng)研究提醒我們，細(xì)胞本身的‘底色’同樣決定命運(yùn)。”論文共同通訊作者、賓大生物工程系A(chǔ)rjun Raj教授表示。

回溯“感染前瞬間”

病毒入侵后，宿主細(xì)胞會(huì)迅速關(guān)閉自身轉(zhuǎn)錄程序，導(dǎo)致“事后”取樣無法還原感染前的關(guān)鍵差異。為此，研究團(tuán)隊(duì)借助一種名為“Rewind”的DNA條形碼技術(shù)：給每個(gè)細(xì)胞打上獨(dú)一無二的“二維碼”，等細(xì)胞分裂幾代后，把“雙胞胎”細(xì)胞分成兩部分——一部分用于測(cè)基因表達(dá)，另一部分則感染病毒，再通過比對(duì)條形碼，就能“穿越”回感染前瞬間。實(shí)驗(yàn)顯示，兩盤細(xì)胞中被感染的條形碼重疊率高達(dá)45–60%，而隨機(jī)模擬僅0.3%，證明“易感性”可穩(wěn)定遺傳，而非臨時(shí)波動(dòng)。

Figure 1. Single-cell clone tracing identifies a SARS-CoV-2-susceptible transcriptional state

鎖定“TIG1-high”易感態(tài)

通過對(duì)數(shù)萬個(gè)Calu-3人呼吸道上皮細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，研究人員發(fā)現(xiàn)兩個(gè)高度易感集群：一是快速增殖型，二是以視黃酸誘導(dǎo)基因TIG1為核心的“分化型”。其中，TIG1-high細(xì)胞僅占總數(shù)5–10%，卻貢獻(xiàn)了超過40%的感染事件。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，該狀態(tài)細(xì)胞高表達(dá)黏蛋白MUC20、受體酪氨酸激酶AXL和四次跨膜蛋白TSPAN8，使病毒“停靠—切割—入胞”全流程暢通無阻。

“ACE2被認(rèn)為是新冠病毒的‘大門’，但我們的數(shù)據(jù)顯示，光有門還不夠，細(xì)胞得先把自己調(diào)成‘歡迎光臨’模式?！闭撐牡谝蛔髡逽am Reffsin博士解釋說。

吸煙與肺纖維化患者“易感態(tài)”更多

團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家醫(yī)院，分析了37例公開的人肺單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)吸煙者和特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者的氣道棒狀細(xì)胞和纖毛細(xì)胞中，TIG1-high比例升高2–4倍。這在一定程度上解釋了為何合并基礎(chǔ)肺病或吸煙史的人群更易發(fā)展為重癥。

不同病毒鎖定不同“態(tài)”

研究還發(fā)現(xiàn)，與新冠祖先株WA1相比，奧密克戎BA.1對(duì)TIG1-high細(xì)胞的依賴性下降約一半；而流感病毒則偏好另一種“KRT8-high”過渡態(tài)干細(xì)胞樣細(xì)胞。這意味著“同種細(xì)胞、不同病毒”擁有各自偏愛的“細(xì)胞底色”，為病毒變異監(jiān)測(cè)和廣譜抗病毒藥物設(shè)計(jì)提供了新坐標(biāo)。

目前，研究團(tuán)隊(duì)已與多家醫(yī)院合作，計(jì)劃通過支氣管鏡刷取氣道細(xì)胞，結(jié)合TIG1/MUC20免疫熒光檢測(cè)，評(píng)估個(gè)體感染風(fēng)險(xiǎn)。已有AXL抑制劑進(jìn)入臨床II期，團(tuán)隊(duì)將測(cè)試其與現(xiàn)有抗病毒藥物聯(lián)用是否能“關(guān)閉”易感態(tài)，從而把病毒拒之門外?？傊@項(xiàng)研究把“單細(xì)胞追蹤”從癌癥領(lǐng)域拓展到感染性疾病，為理解病毒嗜性、精準(zhǔn)防控傳染病提供了范式轉(zhuǎn)移級(jí)別的新工具。