題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

樹突狀細(xì)胞（DC），是免疫系統(tǒng)中的“哨兵”，負(fù)責(zé)捕捉腫瘤抗原并激活殺傷性T細(xì)胞，啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，是癌癥免疫治療的核心靶點(diǎn)之一。

由于其強(qiáng)大的抗原呈遞能力，DC被廣泛研究用于癌癥免疫治療，尤其在開發(fā)DC疫苗方面。然而，基于GM-CSF和IL-4誘導(dǎo)的DC疫苗雖已探索數(shù)十年，但臨床效果始終有限。這表明，可能存在尚未被發(fā)現(xiàn)的免疫耐受機(jī)制。

視黃酸（RA），是維生素A的代謝產(chǎn)物，在免疫系統(tǒng)中具有重要的調(diào)節(jié)作用。目前，尚不清楚視黃酸信號(hào)通路在DC功能中的作用。

2026年1月5日，普林斯頓大學(xué)康毅濱研究團(tuán)隊(duì)在"Nature Immunology"期刊上發(fā)表了一篇題為" Targeting autocrine retinoic acid signaling by ALDH1A2 inhibition enhances antitumor dendritic cell vaccine efficacy "的研究論文。

研究顯示，在GM-CSF與IL-4誘導(dǎo)的DC分化過(guò)程中，DC會(huì)表達(dá)視黃酸合成酶ALDH1A2，并產(chǎn)生視黃酸，而這種內(nèi)源性分泌視黃酸的信號(hào)會(huì)抑制DC的成熟和抗原呈遞能力，從而限制了其抗癌能力。

此外，研究團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)出口服小分子抑制劑KyA33，其可高效抑制ALDH1A2，不僅顯著增強(qiáng)DC疫苗的抗癌能力，還可作為單一口服藥物，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)腫瘤內(nèi)DC的免疫激活狀態(tài)。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)和體內(nèi)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，分析了ALDH1A2在樹突狀細(xì)胞功能中的作用，并開發(fā)了小分子抑制劑KyA33，以及驗(yàn)證了其對(duì)樹突狀細(xì)胞功能的增強(qiáng)作用。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GM-CSF和IL-4誘導(dǎo)分化的樹突狀細(xì)胞會(huì)表達(dá)ALDH1A2，并產(chǎn)生視黃酸，這種內(nèi)源性信號(hào)會(huì)抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和抗原呈遞能力，從而限制了其抗癌能力。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，通過(guò)基因敲除或抑制ALDH1A2，可阻斷視黃酸產(chǎn)生，顯著增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的成熟、抗原呈遞能力，以及激活T細(xì)胞的能力。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種新型口服小分子抑制劑KyA33，其具有高效、高選擇性優(yōu)勢(shì)，可同時(shí)靶向ALDH1A2與ALDH1A3，藥理學(xué)特性良好，且無(wú)明顯毒副作用。

值得一提的是，進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，KyA33不僅能提升DC疫苗的抗癌能力，還能作為單一口服藥抗癌。

KyA33可增強(qiáng)DC疫苗的療效，并能單藥抗癌（圖：論文截圖）

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，用KyA33處理DC疫苗，可顯著增強(qiáng)其抗原呈遞能力和T細(xì)胞激活能力，在黑色素瘤模型中，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)小鼠生存期。

作為單藥治療，口服KyA33可直接抑制腫瘤微環(huán)境中ALDH1A2活性，增強(qiáng)腫瘤內(nèi)DC的免疫激活狀態(tài)，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。

研究還發(fā)現(xiàn)，KyA33還能優(yōu)化腫瘤免疫微環(huán)境，減少免疫抑制性巨噬細(xì)胞的生成。

總而言之，這項(xiàng)研究不僅揭示了視黃酸信號(hào)在樹突狀細(xì)胞功能調(diào)控中的關(guān)鍵作用，還開發(fā)了具有臨床應(yīng)用潛力的雙靶點(diǎn)抑制劑，為改善DC疫苗療效和開發(fā)新型腫瘤免疫療法提供了新策略。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02376-4

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