撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腫瘤通過多種機(jī)制降低免疫原性并逃逸免疫監(jiān)視，包括過表達(dá)抑制性檢查點(diǎn)蛋白、新抗原編輯以及抗原呈遞功能受損�；謴�(fù)抗腫瘤免疫從根本上依賴于通過增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞來補(bǔ)充和激活腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞。

免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法革新了癌癥治療，但由于腫瘤特異性細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）的缺乏或功能障礙，其應(yīng)答率仍然有限。雖然過繼 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移和癌癥疫苗已被設(shè)計(jì)用于增加 CTL 數(shù)量并增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，但疫苗誘導(dǎo)的 CTL 常常在腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制條件下失效，因此，需要與其他療法聯(lián)合使用。

一種能在生成階段和效應(yīng)階段同時(shí)補(bǔ)充和重新激活瘤內(nèi) T 細(xì)胞的一體化疫苗接種策略，仍然極具吸引力，但也充滿挑戰(zhàn)。

2026 年 1 月 7 日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室/北京大學(xué)陳鵬教授、 深圳灣實(shí)驗(yàn)室張衡副研究員、 北京大學(xué)席建忠教授作為共同通訊作者（ 博士后韓雨、博士生馬毅驄、博士生裴苗為論文共同第一作者 ），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上 發(fā)表了題為： Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentatio n 的研究論文。

在陳鵬團(tuán)隊(duì)前期系統(tǒng)性構(gòu)建膜蛋白靶向降解（m eTPD ）技術(shù)體系的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了將蛋白降解與抗原呈遞通路深度耦合的策略，利用 meTPD 技術(shù)，開發(fā)出了同時(shí)實(shí)現(xiàn) “免疫檢查點(diǎn)降解”和“高質(zhì)量抗原呈遞”的雙功能“瘤內(nèi)疫苗嵌合體”（Intratumoural vaccination chimera，iVAC）， 這種以腫瘤為出發(fā)點(diǎn)的“降解型疫苗”為攻克癌癥的 免疫 耐受提供了新的范式。

抗原呈遞細(xì)胞（APC）的交叉呈遞能力下降，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞稀缺，使得通過免疫原性重編程實(shí)現(xiàn)原位 T 細(xì)胞的更新變得極為可取，但又頗具挑戰(zhàn)性。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種瘤內(nèi)疫苗嵌合體（Intratumoural vaccination chimera，iVAC），可將腫瘤細(xì)胞重編程為抗原呈遞狀態(tài)（抗原呈遞細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞），從而恢復(fù)抗腫瘤免疫。

iVAC 嵌合體由共價(jià)連接的PD-L1 降解劑與免疫原性抗原組成，既能解除免疫檢查點(diǎn)抑制，又能促進(jìn)外源性抗原的交叉呈遞。

從功能上來講，iVAC 誘導(dǎo)的抗原加工和呈遞通過重新激活駐留的抗原特異性 CD8+ T 細(xì)胞引發(fā)了強(qiáng)大的腫瘤殺傷作用，同時(shí)又重塑了腫瘤微環(huán)境，以促進(jìn)持久的腫瘤特異性免疫。

iVAC 同時(shí)實(shí)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)降解和高質(zhì)量抗原呈遞

在此策略基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)利用源自巨細(xì)胞病毒（CMV）的抗原，通過 iVAC 技術(shù)在體外、人源化小鼠模型以及患者來源的腫瘤模型中激活了靶向乳腺癌的 CMV 特異性 T 細(xì)胞。

總的來說，這項(xiàng)研究提出了一種巧妙且強(qiáng)大的抗癌新思路，在腫瘤內(nèi)通過化學(xué)手段重編程癌細(xì)胞以賦予其類似抗原呈遞細(xì)胞的功能，從而將腫瘤細(xì)胞“改造”成免疫系統(tǒng)的“幫手”，為開發(fā)更有效的癌癥免疫療法開辟了新途徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09903-1