編者按：近年來，“合成致死”作為一種新的治療策略，在抗癌領域得到廣泛關注與應用。目前已有多款基于該機制的抗癌藥物獲得全球監(jiān)管機構批準上市，為癌癥患者提供了個體化靶向治療選擇。此外還有數十項創(chuàng)新藥物管線處于臨床研究階段，涵蓋多種“合成致死”機制新靶點。長期以來，藥明康德依托其獨特的一體化、端到端CRDMO平臺，持續(xù)賦能包括合成致死療法在內的創(chuàng)新藥物研發(fā)，助力合作伙伴加速科研成果的轉化落地。本文將回顧2025年以來合成致死領域的部分新藥研發(fā)進展，并介紹藥明康德一體化平臺如何在新藥發(fā)現與開發(fā)的不同階段推動合成致死藥物的研發(fā)。

“合成致死”是癌癥治療領域的新策略，是指兩個非致死基因同時被抑制將導致細胞死亡的現象?；谠摍C制研發(fā)的小分子藥物可利用腫瘤細胞中已存在的遺傳缺陷，在殺傷腫瘤細胞的同時，減少對正常細胞的毒性。

最具代表性的案例是使用PARP抑制劑治療攜帶

BRCA1/2

通過公開渠道梳理，除了已獲批藥物，當前全球還有數十種基于合成致死機制的候選藥物處于臨床開發(fā)階段，其中多數聚焦于DNA損傷修復通路（DDR）、RNA剪接或細胞周期調控等關鍵機制。這些藥物的靶點涵蓋PARP、USP1、PARG、WRN、ATR、PRMT、KIF18A、POLQ、mTORC2、Aurora B等等。

2025年“合成致死”機制新藥取得多項臨床突破

在剛剛過去的2025年，不少“合成致死”機制小分子新藥管線取得新的臨床突破，包括一些新靶點獲得臨床驗證，展現這一領域的快速發(fā)展：

9月，Lantern Pharma公司宣布，其在研療法LP-184的1a期臨床試驗達到了所有主要終點，顯示出良好的安全性和PK特征，并觀察到初步的抗腫瘤活性。LP-184是一種可穿透血腦屏障的小分子藥物，通過“合成致死”機制靶向DNA損傷修復（DDR）缺陷腫瘤，尤其對高表達PTGR1的腫瘤細胞具有選擇性殺傷作用。此次公布的結果顯示，在達到或高于治療劑量閾值的可評估癌癥患者中，48%的患者觀察到臨床受益，其中包括對現有療法無效或已耗盡治療選擇的患者。生物標志物分析顯示，LP-184在DDR通路相關基因（如

CHK2

ATM

STK11/KEAP1

5月，百時美施貴寶在研的PRMT5抑制劑非降解型分子膠新藥BMS-986504用于純合

MTAP

5月，Volastra Therapeutics公司公布了其在研口服KIF18A抑制劑VLS-1488的1/2期臨床試驗的初步結果。KIF18A是一種驅動蛋白，在癌細胞分裂過程中發(fā)揮關鍵作用，并且是染色體不穩(wěn)定型癌癥中的合成致死靶點。截至2025年1月10日的數據，在劑量遞增試驗中共納入52名晚期實體瘤患者。在20名患有晚期高級別漿液性卵巢癌的患者中，大多數為鉑類耐藥且經過大量前期治療，平均接受過5線治療。在療效可評估的17名患者中，有7人出現了腫瘤縮小，其中包括3例根據RECIST標準確認的部分緩解（PR），另有5名患者仍在繼續(xù)接受治療。

4月，羅氏（Roche）公布了在研共價WRN抑制劑RO7589831的首個人體臨床試驗結果。WRN是新興的“合成致死”靶點，可用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）/錯配修復缺陷（dMMR）的實體瘤。摘要數據顯示，截至2024年11月25日，共44例患者入組6個劑量隊列。這些患者中位既往治療線數為3，89%接受過免疫檢查點抑制劑治療。在安全性方面，尚未報告劑量限制性毒性，也未達到最大耐受劑量。在32例可評估療效的MSI患者中，4例患者獲得部分緩解（包括2例確認部分緩解），緩解持續(xù)時間最長達9.5個月以上。疾病控制率（DCR）為68.8%。研究人員表示，RO7589831總體安全耐受性良好，研究結果為有效靶向WRN提供了早期臨床概念驗證。

4月，Prelude Therapeutics候選藥物PRT3789在美國化學會（ACS）2025春季會議的“First-time disclosures”環(huán)節(jié)公布結構。PRT3789是一種基于合成致死策略開發(fā)的SMARCA2蛋白降解劑，專門針對SMARCA4缺陷型腫瘤。在SMARCA4蛋白缺失或突變的癌癥中，SMARCA2作為代償性驅動因子促進腫瘤細胞生長。臨床前研究顯示，PRT3789具有優(yōu)異的選擇性、理想的藥代動力學（PK）特征和顯著的體內抗腫瘤活性。

1月，英派藥業(yè)的小分子新藥PARP1/2抑制劑塞納帕利膠囊在中國獲批上市，用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

除了上述進展，2025年還有多款基于“合成致死”機制的小分子新藥在中國獲批臨床，進入新的研發(fā)階段。包括：復星醫(yī)藥ATR抑制劑FXS0887、正大天晴PARP1抑制劑TQB3122膠囊、丹擎醫(yī)藥POLQ抑制劑DAT-1604片、恒瑞醫(yī)藥針對

MTAP

除了上述進展，2025年“合成致死”機制新藥管線還迎來其它一系列進展，此處不再一一介紹。

一體化、端到端CRDMO平臺賦能合成致死療法研發(fā)

針對合成致死藥物早期開發(fā)階段在靶點驗證、機制評估與模型選擇等方面的挑戰(zhàn)，藥明康德旗下生物學業(yè)務平臺（WuXi Biology）可為合作伙伴提供全方位的生物學服務和解決方案，支持從靶點發(fā)現到候選藥物篩選再到臨床的各類單體或一體化項目。以針對PARP靶點的新藥開發(fā)為例，WuXi Biology可提供一系列體外檢測工具，包括評估PARP1和PARP2結合活性的化學熒光檢測，以及PARP1捕捉（trapping）檢測，支持PARP抑制劑的低通量和高通量化合物篩選，更好地滿足合作伙伴在藥物發(fā)現方面的需求。這些檢測方法均已經過獲批PARP抑制劑的驗證。

在PARP1和PARP2之外，WuXi Biology還可根據客戶的需求定制PARP相關檢測，具備覆蓋其他PARP家族蛋白的能力。已有研究顯示，PARP抑制劑能夠誘導腫瘤細胞內的DNA損傷。平臺已建立DNA損傷相關生物標志物的影像學分析方法，并可配套高內容篩選（HCS）平臺，用于化合物作用機制的深入研究和篩選。

在體內評估方面，WuXi Biology已建立近40種與BRCA缺失相關的動物模型，覆蓋乳腺癌、結直腸癌、胃癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等多種癌癥類型，為候選PARP抑制劑的體內研究提供了多樣化工具支持。同時，團隊還構建了模擬PARP抑制劑耐藥性的動物模型，助力合作伙伴深入理解耐藥機制，并探索潛在的應對策略，如組合療法或新一代靶向治療。

PARP之外，PRMT5和WRN也被視為具有前景的新興合成致死靶點。針對這兩條合成致死信號通路，WuXi Biology開發(fā)了約50款動物模型，涵蓋膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余種癌癥類型，為新一代“合成致死”療法的研發(fā)和評估提供有力支持。

上述能力只是WuXi Biology腫瘤學和免疫學團隊的一個縮影。該團隊擁有體外和體內篩選平臺，支持靶點識別和驗證，并建立了完善的免疫腫瘤學轉化平臺。

合成致死已成為癌癥治新藥研發(fā)的重要策略之一，隨著基礎研究的深入和臨床驗證的持續(xù)推進，更多新靶點與新機制有望被發(fā)現。藥明康德將繼續(xù)依托其一體化、端到端CRDMO模式，賦能包含合成致死在內的新機制藥物的高效開發(fā)，加速將創(chuàng)新成果轉化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料

[1]同行致遠 | 攻克“不可成藥”，精準抗癌療法迎來新篇章 | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650116518&idx=1&sn=87150981fa35d4fd64ec125ba7b7afd8&chksm=8305eb598ab0ba8e3170064ed0c17faf69c4df6d7663adab7f003a8dc4b14b349261e9f9d692#rd

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