自身免疫疾病是由異常的適應(yīng)性免疫引起，由遺傳易感性、感染或環(huán)境等因素誘發(fā)，導(dǎo)致全身或器官損傷的一類(lèi)疾病，其包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和尋常型天皰瘡等，臨床表現(xiàn)各異，但共同特點(diǎn)是存在自身反應(yīng)性B細(xì)胞和多種自身抗體。

近年來(lái)，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）誘導(dǎo)循環(huán)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的快速耗竭，及在體內(nèi)持續(xù)擴(kuò)增的能力，使其在自身免疫疾病的治療中展現(xiàn)出巨大潛力而備受關(guān)注。Zorpo-cel是一種通過(guò)慢病毒載體基因工程改造的自體T細(xì)胞產(chǎn)物，可表達(dá)靶向B系抗原CD19的嵌合抗原受體。

近日，CASTLE試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》（

Nature Medicine

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Nature Medicine

CASTLE是一項(xiàng)1/2期籃子試驗(yàn)，采用兩階段最優(yōu)設(shè)計(jì)，只有同時(shí)達(dá)到預(yù)設(shè)的安全性和療效閾值時(shí)，才能從第一階段推進(jìn)到第二階段。本研究第一階段納入8例患者，第二階段新增16例患者，其中難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡10例、系統(tǒng)性硬化癥9例和特發(fā)性炎癥性肌病5例。所有患者中位年齡39歲、疾病中位持續(xù)時(shí)間4年、中位免疫治療線數(shù)4次后治療不耐受或治療失敗。

患者先停用免疫抑制劑，而后研究人員從患者外周血中采集分離T淋巴細(xì)胞，制備形成CAR-T細(xì)胞。該細(xì)胞在培養(yǎng)基中擴(kuò)增，并于淋巴細(xì)胞清除（清淋）預(yù)處理（使用環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱）后靜脈回輸至患者體內(nèi)。

主要終點(diǎn)是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的發(fā)生率。結(jié)果顯示，70%的患者為1級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征，僅1例系統(tǒng)性硬化癥患者發(fā)生2級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征。無(wú)1例患者出現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征，且未觀察到臨床相關(guān)的持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少或血小板減少（持續(xù)超過(guò)28天）。此外，在停用免疫抑制劑、分離T淋巴細(xì)胞前和輸注CAR-T細(xì)胞前，僅使用了潑尼松龍，而未使用其他免疫抑制劑。

治療24周后，研究人員評(píng)估CD19 CAR-T細(xì)胞治療的效果。結(jié)果顯示，91.7%（22/24）患者達(dá)到預(yù)先設(shè)定的療效終點(diǎn)，其中：

• 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者：90%（9/10）的患者達(dá)到DORIS緩解、SLEDAI評(píng)分從中位12.5分降至0分、所有SLE患者基線時(shí)抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）均為陽(yáng)性，6個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)陰；

• 系統(tǒng)性硬化癥患者：100%（9/9）患者疾病未進(jìn)展，中位用力肺活量（FVC）由2.83升提高至3.32升，提升14.1%，改良Rodnan皮膚評(píng)分（mRSS）從26分降至12分；

• 特發(fā)性炎癥性肌?。?0%（4/5）患者達(dá)到ACR中度/主要應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。

此外，所有患者在整個(gè)24周的觀察期內(nèi)均未使用糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。

（可上下滑動(dòng)查看）

• SEL緩解期定義（DORIS緩解）：（1）臨床系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)性指數(shù)（SLEDAI）=0分；（2）患者總體評(píng)價(jià)指數(shù)（PGA）＜0.5分（標(biāo)準(zhǔn)為0~3分）；（3）可以服用抗瘧藥、低劑量糖皮質(zhì)激素（等效潑尼松龍≤5 mg/d）和/或穩(wěn)定劑量的免疫抑制劑（包括生物制劑）；

• 系統(tǒng)性硬化癥疾病未進(jìn)展：無(wú)間質(zhì)性肺病進(jìn)展（用力肺活量下降≤10%）或用力肺活量下降5%~10%伴呼吸道癥狀加重，或用力肺活量下降5%~10%伴高分辨率CT影像學(xué)進(jìn)展；

• 特發(fā)性炎癥性肌?。哼_(dá)到2016年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟中度/主要應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)；

• FVC：指在最大吸氣后以最快速度盡力呼出的氣體總量；

• mRSS：對(duì)多個(gè)部位進(jìn)行評(píng)分，最大積分51分，其中０分：皮膚無(wú)增厚硬化表現(xiàn)；１分：輕度增厚；２分：中度增厚；３分：重度增厚，用手捏無(wú)法形成皮膚褶皺。

CASTLE試驗(yàn)初步驗(yàn)證了CD19 CAR-T在治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥和特發(fā)性炎癥性肌病方面的療效和安全性。文章表示，這種“一次治療，即可實(shí)現(xiàn)持續(xù)無(wú)藥緩解”的策略，在治療自身免疫疾病上是具有吸引力的，但目前尚不能明確這種治療方式是否真的能完全實(shí)現(xiàn)“免疫系統(tǒng)重置”，從而達(dá)到持續(xù)無(wú)藥緩解的目的。未來(lái)，仍需要有更多創(chuàng)新試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這一點(diǎn)。

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參考資料

[1] Müller, F., Hagen, M., Wirsching, A. et al. CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04185-6

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