蕾切爾?布拉齊爾 | 撰文

潘展 | 編譯

單克隆抗體是一類極具潛力的藥物，它能選擇性識別并結(jié)合特定的藥物靶點(diǎn)。

據(jù)統(tǒng)計，目前所有新獲批藥物中約20%屬于這一類別，像治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的阿達(dá)木單抗、治療乳腺癌的曲妥珠單抗等重磅藥物，已惠及全球數(shù)千萬患者。

抗體藥物發(fā)展歷程，圖源：Genscrip

傳統(tǒng)抗體藥物設(shè)計方法周期長、難以覆蓋所有靶點(diǎn)、副作用難控制等痛點(diǎn)。人工智能（AI）技術(shù)的崛起正從根本上改變抗體藥物的設(shè)計范式。

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從頭設(shè)計：打破傳統(tǒng)研發(fā)的隨機(jī)困境

傳統(tǒng)抗體藥物設(shè)計主要依賴兩種方法：一是雜交瘤技術(shù)，利用動物免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體后再進(jìn)行人源化改造；二是合成數(shù)十億種分子并通過高通量篩選尋找有效結(jié)合靶點(diǎn)的抗體。這兩種方法流程繁瑣，且篩選結(jié)果具有極大的隨機(jī)性，最終能滿足所有藥物標(biāo)準(zhǔn)的抗體寥寥無幾。

AI技術(shù)的出現(xiàn)，讓抗體的“從頭設(shè)計”（de novo）成為可能。這種設(shè)計模式無需依賴現(xiàn)有抗體信息，僅通過輸入靶點(diǎn)信息，就能在計算機(jī)中直接構(gòu)建出可與靶點(diǎn)結(jié)合，且具備適宜物理、化學(xué)特性的全新抗體。

韓國Galux公司通過生成式AI引擎，從頭設(shè)計成功開發(fā)出針對六個不同靶點(diǎn)的抗體。Nabla生物公司的測試數(shù)據(jù)顯示，其AI模型設(shè)計的100種抗體中，有1到10種能命中靶點(diǎn)，命中率比傳統(tǒng)方法高出數(shù)個數(shù)量級。Absci公司在沒有已知結(jié)合物的靶點(diǎn)從零開始設(shè)計抗體，僅需少量優(yōu)化就能達(dá)到預(yù)期的產(chǎn)品屬性。

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降低副作用，提升治療安全性

抗體藥物的副作用問題一直是臨床應(yīng)用的重要挑戰(zhàn)，尤其是癌癥免疫療法，常因無法精準(zhǔn)區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞而產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。即使是靶向抗體，也可能因腫瘤外效應(yīng)，引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。AI通過精準(zhǔn)篩選和協(xié)同優(yōu)化，為解決這一問題提供了有效路徑。

倫敦LabGenius公司采用生成式AI設(shè)計復(fù)雜的多特異性抗體，這類抗體可與兩個或多個靶點(diǎn)結(jié)合，能更精準(zhǔn)地標(biāo)記腫瘤細(xì)胞。該公司的AI平臺結(jié)合自動化高通量實(shí)驗，能實(shí)現(xiàn)所有期望特性的協(xié)同優(yōu)化。其開發(fā)的T細(xì)胞銜接器抗體，可引導(dǎo)T細(xì)胞精準(zhǔn)摧毀腫瘤細(xì)胞，有效降低腫瘤外效應(yīng)。這一研發(fā)流程通過AI設(shè)計-實(shí)驗測試的迭代閉環(huán)，經(jīng)過四輪循環(huán)（每輪六周）就能篩選出最佳候選藥物，該公司計劃于2026年提交相關(guān)研究性新藥申請。

Galux開發(fā)的靶向表皮生長因子受體（EGFR）的抗體，通過AI從頭設(shè)計，能精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞特有的突變型EGFR，而不與正常細(xì)胞的EGFR結(jié)合。突變蛋白與正常蛋白僅相差一個氨基酸，這一成果充分展現(xiàn)了AI設(shè)計的超高選擇性，能最大限度減少藥物的毒副作用。

03

攻克不可成藥靶點(diǎn)難題

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，存在大量“不可成藥”靶點(diǎn)，這類靶點(diǎn)多為G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）、離子通道等跨膜蛋白，它們參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)，約占所有藥物靶點(diǎn)的60%。由于這些蛋白不具有可溶性，傳統(tǒng)高通量體外測試無法篩選出靶向抗體，長期以來成為藥物研發(fā)的“禁區(qū)”。AI技術(shù)憑借強(qiáng)大的結(jié)構(gòu)建模和預(yù)測能力，正逐步打破這一禁區(qū)。

AI能設(shè)計出識別蛋白質(zhì)上極小作用區(qū)域的分子，這是攻克不可成藥靶點(diǎn)的關(guān)鍵。Absci與加州理工學(xué)院的合作成果印證了這一點(diǎn)，他們通過AI設(shè)計出靶向艾滋病病毒（HIV）caldera區(qū)域的抗體。該區(qū)域位于病毒蛋白的深裂隙中，天然免疫系統(tǒng)無法產(chǎn)生針對它的抗體，傳統(tǒng)方法多次嘗試均告失敗，而AI設(shè)計的抗體能成功結(jié)合這一區(qū)域，且對多種HIV亞型有效，為多變異株疫苗研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

Nabla成功設(shè)計出首個能與Claudin-4（CLDN4）和CXCR7這兩種癌癥相關(guān)膜結(jié)合靶點(diǎn)結(jié)合的分子。其聯(lián)合創(chuàng)始人蘇爾吉·比斯瓦斯（Surge Biswas）表示，AI能精準(zhǔn)控制抗體與靶點(diǎn)的結(jié)合位置，甚至可設(shè)計抗體與靶點(diǎn)的特定原子結(jié)合，這種精準(zhǔn)性是傳統(tǒng)方法無法企及的。

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加速藥物研發(fā)進(jìn)程

傳統(tǒng)抗體藥物研發(fā)周期漫長，從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到進(jìn)入臨床試驗平均需要五年半時間。AI通過全面審視設(shè)計空間、聚焦最優(yōu)序列，大幅縮短了研發(fā)周期。

Generate Biomedicines公司基于現(xiàn)有哮喘治療抗體替澤普單抗優(yōu)化設(shè)計的GB0895抗體，通過AI提升了親和力并延長了半衰期，使給藥周期從每月一次延長至每六個月一次，極大提升了患者用藥便利性。目前，該藥物已進(jìn)入I期臨床試驗階段。

Absci首款治療炎癥性腸病的抗體藥物ABS-101，僅用兩年時間就推進(jìn)到臨床試驗階段，遠(yuǎn)低于行業(yè)平均年限。該公司創(chuàng)始人肖恩·麥克萊恩（Sean McClain）解釋，AI模型的優(yōu)勢在于能同時優(yōu)化抗體的可開發(fā)性、低免疫原性、高穩(wěn)定性等多種類藥特性，避免了傳統(tǒng)研發(fā)中反復(fù)優(yōu)化的繁瑣流程，從而實(shí)現(xiàn)研發(fā)效率的質(zhì)的飛躍。

Saira治療公司采用的“協(xié)同進(jìn)化”方法，將機(jī)器學(xué)習(xí)設(shè)計與實(shí)驗數(shù)據(jù)生成相結(jié)合，隨著模型不斷完善，所需的研發(fā)迭代次數(shù)越來越少，進(jìn)一步提升了研發(fā)效率。

05

AI引領(lǐng)抗體藥物的全新未來

盡管目前尚無AI設(shè)計的抗體獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，但這一領(lǐng)域的發(fā)展速度令人矚目，眾多科技巨頭紛紛投入巨資，推動技術(shù)不斷突破。行業(yè)普遍認(rèn)為，AI在抗體藥物設(shè)計領(lǐng)域的應(yīng)用尚處于早期階段，但潛力巨大，有望在五年內(nèi)部分取代傳統(tǒng)抗體設(shè)計技術(shù)。

同時，科學(xué)家正在利用AI建模生物學(xué)過程。Saira發(fā)布的包含800萬個不同細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)的模型，為構(gòu)建虛擬細(xì)胞、尋找新靶點(diǎn)和測試抗體設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。

當(dāng)前，復(fù)雜多特異性抗體的一次性從頭設(shè)計仍面臨挑戰(zhàn)，諸多公司正在持續(xù)推進(jìn)研究。Galux首席執(zhí)行官趙錫表示：“那些我們曾經(jīng)近乎夢想的事情正逐漸成為現(xiàn)實(shí)?！?/p>

未來，在AI的賦能下，抗體藥物正朝著更安全、更有效、更便捷的方向發(fā)展，為全球患者帶來新的希望。

https://pharmaceutical-journal.com/article/feature/designed-by-ai-the-future-of-antibody-drugs

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