近年來(lái)， 免疫療法的出現(xiàn)為無(wú)數(shù)癌癥患者帶來(lái)了新希望。這類療法通過(guò)“武裝”自身的免疫系統(tǒng)，讓T細(xì)胞主動(dòng)識(shí)別并消滅癌細(xì)胞。其中，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）能松開(kāi)免疫系統(tǒng)的“剎車”，讓T細(xì)胞重新獲得攻擊腫瘤的能力。

但在臨床應(yīng)用中，研究人員發(fā)現(xiàn)大量患者對(duì)免疫療法并不敏感。一些腫瘤細(xì)胞可以主動(dòng)下調(diào)抗原呈遞來(lái)避開(kāi)免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)，這會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中缺乏識(shí)別腫瘤的特異性T細(xì)胞。因此，即使松開(kāi)了PD-1/PD-L1的剎車，能真正發(fā)揮作用的T細(xì)胞也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

為了解決這一問(wèn)題，科學(xué)家正在持續(xù)探索激活腫瘤內(nèi)部免疫活性的方法。

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最近，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院/深圳灣實(shí)驗(yàn)室陳鵬團(tuán)隊(duì)聯(lián)合未來(lái)技術(shù)學(xué)院席建忠團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)表論文，介紹了一種名為“瘤內(nèi)疫苗嵌合體”（iVAC）的新策略?；谇捌谙到y(tǒng)發(fā)展膜蛋白靶向降解（meTPD）技術(shù)體系，該策略能將蛋白降解途徑與抗原呈遞通路緊密結(jié)合，幫助解除免疫細(xì)胞“剎車”；同時(shí)，它能使癌細(xì)胞呈遞更多抗原，吸引更多的免疫細(xì)胞，減少免疫耐受的發(fā)生。

此前，陳鵬團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種基于共價(jià)納米抗體的“內(nèi)吞受體非依賴型”膜蛋白降解平臺(tái)GlueTAC。并且，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一些膜蛋白在被降解時(shí)，其下游的抗原加工與呈遞通路也會(huì)被激活。

基于此，研究者設(shè)計(jì)了一種能同時(shí)實(shí)現(xiàn)“免疫檢查點(diǎn)降解”和“高質(zhì)量抗原遞送”的雙功能嵌合體，并推動(dòng)了iVAC的誕生。根據(jù)論文，iVAC共包含3個(gè)關(guān)鍵部分：能夠精準(zhǔn)識(shí)別、結(jié)合癌細(xì)胞表面PD-L1的納米抗體；將PD-L1送入溶酶體的降解模塊；可以被細(xì)胞內(nèi)蛋白酶剪切，最終能呈遞給免疫系統(tǒng)的抗原肽。

這三個(gè)部分會(huì)依次發(fā)揮精妙作用，首先iVAC通過(guò)其導(dǎo)航頭特異性地結(jié)合到癌細(xì)胞表面的PD-L1上。隨后，整個(gè)IVAC-PD-L1復(fù)合物會(huì)被癌細(xì)胞“內(nèi)吞”進(jìn)去，進(jìn)入溶酶體。最終，綁定抗原肽的連接分子被降解，抗原被釋放出來(lái)并來(lái)到細(xì)胞膜表面。

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此時(shí)，那些原本處于“旁觀者”狀態(tài)的T細(xì)胞，一旦識(shí)別出癌細(xì)胞表面展示的抗原就會(huì)被強(qiáng)烈激活。由于PD-L1被同步降解，癌細(xì)胞無(wú)法再向這些被激活的T細(xì)胞發(fā)送“抑制信號(hào)”。于是，這些被重新定向的T細(xì)胞就能全力攻擊并殺死癌細(xì)胞。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，iVAC展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤作用。經(jīng)iVAC處理的黑色素瘤或結(jié)腸癌細(xì)胞能有效激活并擴(kuò)增特異性T細(xì)胞。這些被激活的T細(xì)胞可以高效殺死癌細(xì)胞。

在腫瘤小鼠模型中，瘤內(nèi)注射iVAC顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，甚至實(shí)現(xiàn)了完全消退。治愈后的小鼠能抵抗同種腫瘤的再次攻擊，證明了iVAC能誘導(dǎo)出長(zhǎng)期的免疫記憶。此外，在臨床患者來(lái)源的腫瘤類器官模型中，iVAC展現(xiàn)出類似的功效：iVAC有效激活了十余例不同癌癥患者體內(nèi)的記憶型T細(xì)胞，成功實(shí)現(xiàn)對(duì)自體腫瘤的殺傷。

上述發(fā)現(xiàn)為解決腫瘤免疫原性低、特異性T細(xì)胞不足等挑戰(zhàn)提供了新的思路。目前，研究團(tuán)隊(duì)正積極推進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化研究，力爭(zhēng)盡早為癌癥患者帶來(lái)新的治療希望。

原始論文：

[1] Han, Y., Ma, Y., Pei, M. et al. Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09903-1

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