在病毒與宿主的博弈中，一旦細(xì)胞識(shí)別到病毒入侵，Ⅰ型干擾素會(huì)迅速釋放，啟動(dòng)一整套抗病毒程序，阻斷病毒復(fù)制、擴(kuò)散。然而，現(xiàn)實(shí)中的許多病毒感染卻并未觸發(fā)強(qiáng)烈的干擾素反應(yīng)，甚至在病灶組織中幾乎檢測(cè)不到典型的抗病毒基因表達(dá)。

牛結(jié)節(jié)性皮膚病病毒（Lumpy skin disease virus，LSDV）正是這樣一種病毒。它在全球多地快速傳播，給畜牧業(yè)帶來巨大經(jīng)濟(jì)損失，但長(zhǎng)期以來，人們并不清楚它是如何逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視的。

2026年1月12日，武漢大學(xué)舒紅兵及中科農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所/蘭州大學(xué)楊鈺林共同通訊在PLOS Pathogens

異?！鞍察o”的干擾素信號(hào)

研究首先從真實(shí)感染場(chǎng)景入手?？蒲腥藛T在牛體內(nèi)建立感染模型，檢測(cè)病灶皮膚與相鄰非病灶組織中的干擾素刺激基因表達(dá)。結(jié)果顯示，即使在明顯病變區(qū)域，典型抗病毒基因的表達(dá)也僅有極其有限的升高。

在牛腎上皮細(xì)胞模型中，情況同樣如此。LSDV感染不僅未能有效誘導(dǎo)抗病毒基因，還顯著抑制了外源性IFN-β本應(yīng)觸發(fā)的信號(hào)通路。這一現(xiàn)象提示：病毒并非“躲過識(shí)別”，而是主動(dòng)阻斷了干擾素發(fā)揮作用的關(guān)鍵步驟。

誰在作祟？病毒蛋白LSDV122浮出水面

通過對(duì)病毒全基因組編碼蛋白的系統(tǒng)篩選，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了LSDV122這一此前功能不明的蛋白。實(shí)驗(yàn)表明，只要在細(xì)胞中表達(dá)LSDV122，IFN-β誘導(dǎo)的多種抗病毒基因就會(huì)被顯著抑制，而且抑制效應(yīng)呈明顯劑量依賴關(guān)系。

更關(guān)鍵的是，這種抑制高度特異。LSDV122幾乎不影響Ⅱ型干擾素（IFN-γ）信號(hào)，說明它并非“粗暴”地破壞細(xì)胞功能，而是精準(zhǔn)打擊Ⅰ型干擾素通路。

與一些病毒通過“假受體”吸附干擾素不同，LSDV122并不影響干擾素與受體的結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-β仍然可以正常結(jié)合IFNAR2亞基，說明信號(hào)分子并未被“截胡”。

真正的問題出現(xiàn)在受體復(fù)合體的組裝階段。正常情況下，IFN-β先結(jié)合IFNAR2，再招募IFNAR1形成完整受體結(jié)構(gòu)，隨后激活JAK-STAT信號(hào)通路。而LSDV122可以同時(shí)與IFNAR1和IFNAR2結(jié)合，破壞兩者之間的相互作用，導(dǎo)致受體無法穩(wěn)定組裝，下游激酶JAK1和TYK2也隨之“無法就位”。

一個(gè)跨膜蛋白，精準(zhǔn)卡住免疫節(jié)點(diǎn)

結(jié)構(gòu)分析顯示，LSDV122是一種跨膜蛋白，其跨膜區(qū)對(duì)免疫抑制功能至關(guān)重要。只要保留這一結(jié)構(gòu)域，就足以顯著削弱干擾素信號(hào)。這種定位方式使其天然靠近細(xì)胞膜上的受體復(fù)合體，為精準(zhǔn)干擾提供了空間基礎(chǔ)。

值得注意的是，只有牛結(jié)節(jié)性皮膚病病毒及其近緣病毒的同源蛋白具備這一功能，而天花病毒、猴痘病毒中的對(duì)應(yīng)蛋白幾乎不起作用，提示這種免疫逃逸策略具有明顯的宿主與病毒譜系特異性。

為了驗(yàn)證LSDV122在真實(shí)感染中的作用，研究人員構(gòu)建了缺失該基因的病毒株。結(jié)果顯示，這種病毒在細(xì)胞和小鼠體內(nèi)均誘導(dǎo)出更強(qiáng)烈的干擾素反應(yīng)，抗病毒基因表達(dá)顯著增強(qiáng)，而病毒復(fù)制能力則有所下降。

這說明，LSDV122并非“錦上添花”的輔助蛋白，而是病毒成功感染和擴(kuò)增的重要保障。

不只是機(jī)制發(fā)現(xiàn)，更是疫苗線索

這項(xiàng)研究最重要的意義，并不僅在于補(bǔ)齊了一塊免疫學(xué)拼圖。通過明確LSDV122這一免疫逃逸關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，研究為減毒活疫苗的理性設(shè)計(jì)提供了直接靶標(biāo)。

相比傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)性減毒策略，針對(duì)免疫抑制因子的精準(zhǔn)刪除，有望在保證安全性的同時(shí)，最大限度保留免疫原性。

參考資料：

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013871

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