蛋白質(zhì)的表達(dá)、功能與清除的精準(zhǔn)調(diào)控是維持生命體系平衡的關(guān)鍵。一旦關(guān)鍵蛋白質(zhì)發(fā)生異常變化，或會(huì)打破生命體系的平衡，進(jìn)而誘發(fā)疾病。

日前，中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性構(gòu)建了超分子靶向嵌合體（SupTAC），首次在活體動(dòng)物水平實(shí)現(xiàn)了可編程、時(shí)空可控的蛋白質(zhì)精準(zhǔn)降解和清除，為蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控與疾病治療研究開辟了新路徑。

▲超分子靶向嵌合體實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的活體蛋白質(zhì)降解

01

降解新策略

靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)，通過(guò)調(diào)控靶蛋白的泛素化，經(jīng)由細(xì)胞內(nèi)天然的蛋白酶體進(jìn)行降解，為“致病蛋白”的選擇性清除提供了全新策略。

然而，現(xiàn)有蛋白質(zhì)降解技術(shù)在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)，往往難以兼顧蛋白質(zhì)降解的時(shí)間選擇性和空間組織選擇性，導(dǎo)致降解效率低且有脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性融合了超分子化學(xué)與蛋白質(zhì)化學(xué)生物學(xué)理念，通過(guò)金屬—有機(jī)籠多級(jí)自組裝技術(shù)，制備出結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、表面可功能化的超分子納米粒。

在此基礎(chǔ)上，科研人員通過(guò)在納米粒表面原位組裝靶蛋白招募配體與E3泛素連接酶招募配體，成功構(gòu)建SupTAC，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白泛素化修飾與降解的精準(zhǔn)調(diào)控。

02

雙重優(yōu)勢(shì)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)降解

SupTAC具有可編程特性，通過(guò)更換不同靶蛋白招募配體，可實(shí)現(xiàn)多種蛋白質(zhì)的協(xié)同降解，具備靈活適配清除不同致病蛋白需求的能力。

同時(shí)，SupTAC還具有空間組織選擇性，通過(guò)調(diào)控其表面物理化學(xué)性質(zhì)及在體內(nèi)的受體識(shí)別作用，建立了肺、肝等特定組織中靶蛋白的降解方法。

該方法成功實(shí)現(xiàn)了肺部長(zhǎng)鏈?；o酶A合成酶的靶向降解，顯著抑制了脂多糖誘導(dǎo)的肺細(xì)胞鐵死亡及炎癥反應(yīng)。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)引入了生物正交激活策略，對(duì)蛋白質(zhì)招募配體進(jìn)行 “鎖定—激活”化學(xué)設(shè)計(jì)，借助外源小分子觸發(fā)SupTAC原位激活，實(shí)現(xiàn)了特定時(shí)間窗口內(nèi)的蛋白質(zhì)精準(zhǔn)降解，解決了傳統(tǒng)技術(shù)難以精準(zhǔn)控制蛋白質(zhì)降解時(shí)機(jī)的難題。

研究表明，SupTAC在包括非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在內(nèi)的多種模型中均表現(xiàn)出穩(wěn)定、高效的時(shí)空可控蛋白質(zhì)降解性能。

03

應(yīng)用潛力

SupTAC突破了傳統(tǒng)靶向蛋白降解技術(shù)的時(shí)空調(diào)控邊界，構(gòu)建起細(xì)胞及活體內(nèi)蛋白質(zhì)定時(shí)、定點(diǎn)降解的研究平臺(tái)。

該研究深度融合超分子化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)的交叉優(yōu)勢(shì)，為復(fù)雜生命體系中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控提供了全新策略。

同時(shí)，該成果在疾病機(jī)制解析、創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力，有望進(jìn)一步推動(dòng)靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化。

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所

責(zé)任編輯：曹旸