文 | 氨基觀察

BTK抑制劑要變天了？

近日，和黃醫(yī)藥正式啟動了HMPL-760聯(lián)合R-GemOx方案（利妥昔單抗、吉西他濱和奧沙利鉑）治療復(fù)發(fā)/難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的3期臨床試驗。

這是第3款進(jìn)入血液瘤后期研發(fā)階段的非共價BTKi。在此之前，禮來的Jaypirca（Pirtobrutinib）作為唯一獲批上市的非共價BTKi，已率先實現(xiàn)商業(yè)化突破，默沙東的Nemtabrutinib則同樣推進(jìn)至關(guān)鍵臨床階段。

不過，截止目前，血液瘤的一線治療仍是被化療方案、BCL-2抑制劑以及共價BTKi占領(lǐng)。而此次HMPL-760瞄準(zhǔn)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBLC）是侵襲性最強的非霍奇金淋巴瘤亞型之一，迄今尚無BTK抑制劑在該適應(yīng)癥實現(xiàn)突破。

正因如此，這一布局的意義不僅是單純的適應(yīng)癥擴展，更是突破非共價BTKi的 “補位限制”，甚至有望率先攻克BTK抑制劑在血液瘤治療中的這一禁區(qū)，重塑整個BTK抑制劑的治療格局。

從Pirtobrutinib的率先問世，到如今非共價BTKi向最棘手的血液腫瘤DLBCL進(jìn)攻，非共價BTKi作為后來者，正在一步步實現(xiàn)后來居上。

為耐藥而生

回顧BTKi的發(fā)展歷程，每一次迭代都是臨床需求與技術(shù)創(chuàng)新共同推動的結(jié)果。

第一代BTKi伊布替尼通過與BTK的C481位點形成不可逆的共價鍵來實現(xiàn)靶向抑制。在早期臨床中取得了令人矚目的效果，讓慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)等部分血液腫瘤患者擺脫化療，邁入靶向治療時代。

然而，隨著臨床使用時間的延長，問題逐漸暴露。首先，由于一代共價BTKi選擇性有限，會非選擇性地抑制TEC、EGFR、ITK等多個激酶，脫靶效應(yīng)進(jìn)而誘發(fā)出血、感染、心臟疾病等副作用。此外，患者在長期治療中，容易產(chǎn)生BTK C481S突變，藥物無法形成共價鍵，導(dǎo)致藥效喪失。數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，接受一代BTKi的患者中，半數(shù)以上會因耐藥或不良反應(yīng)中斷治療。

針對一代BTKi存在的脫靶風(fēng)險，第二代BTKi（如阿卡替尼、澤布替尼）通過分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，減少與非BTK激酶的結(jié)合，降低了脫靶的發(fā)生頻率。

臨床數(shù)據(jù)顯示，第二代BTKi在心血管毒性和耐受性上確實表現(xiàn)出色良好。其中澤布替尼在與伊布替尼治療R/R CLL/SLL的頭對頭試驗中，驗證了療效與安全性的雙重改善：澤布替尼治療后，36個月PFS率為65.8%（伊布替尼54.3%）；ORR達(dá)到89.3%（伊布替尼75.4%）；誘發(fā)心血管毒性問題發(fā)生率也遠(yuǎn)低于伊布替尼。

這也使得澤布替尼近年來銷售額大幅增長。但不可忽視的是，二代BTKi的抑制模式仍舊依賴C481共價結(jié)合，耐藥這一根源問題并未得到解決。

在此背景下，非共價BTKi應(yīng)運而生。這類藥物無需依賴C481位點共價鍵結(jié)合，而是通過高親和力非共價方式（氫鍵）與BTK結(jié)合，可同時抑制野生型和C481S突變型BTK，從根本上解決了C481S突變導(dǎo)致的耐藥問題。

禮來的Pirtobrutinib作為全球首款上市的非共價BTKi產(chǎn)品，2023年加速獲批用于治療既往接受過BTKi治療的R/R MCL，隨后適應(yīng)癥擴展至CLL/SLL。獲批依據(jù)的3期臨床結(jié)果顯示，在接受過至少兩線既往治療（包括共價BTKi和BCL?2抑制劑）的CLL/SLL成人患者中，ORR達(dá)73%，表現(xiàn)出強大的耐藥克服能力。2026年2月12日，禮來宣布Pirtobrutinib在國內(nèi)獲批CLL/SLL。

默沙東的Nemtabrutinib同樣是一種高親和力非共價BTKi。BELLWAVE?010研究初期結(jié)果顯示，45mg Nemtabrutinib聯(lián)合Venetoclax治療R/R CLL患者的可評估ORR高達(dá)100%。3級以上治療相關(guān)不良事件約73%，停藥僅7%，總體安全性可控。

盡管Nemtabrutinib尚未商業(yè)化批準(zhǔn)，但其與維奈克拉組合療法的高響應(yīng)率，為非共價BTKi的臨床治療策略提供了重要參考，目前該組合療法的臨床試驗仍在持續(xù)探索中。

在需求推動下，BTKi向非共價模式升級。

不止是補位

最初研發(fā)非共價BTKi的目的，是為了解決經(jīng)治后的耐藥問題，而如今的臨床進(jìn)展表明，這種“補位”角色正在悄然轉(zhuǎn)變。

首先，從療效上看，非共價BTKi的優(yōu)勢已逐步顯現(xiàn)。

以Pirtobrutinib為例，BRUIN CLL-314臨床試驗頭對頭對比了其與Ibrutinib在RR/TN CLL中的療效?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，Pirtobrutinib在PFS、ORR趨勢表現(xiàn)優(yōu)于Ibrutinib；且安全性問題上，Pirtobrutinib引起的≥3級TRAEs僅為3%，Ibrutinib為13%，競爭優(yōu)勢明顯，更完整數(shù)據(jù)預(yù)計將在2026年ASH大會上發(fā)布。

其次，二線治療需求已不能滿足非共價BTKi。

這一點在禮來對Pirtobrutinib的臨床布局上體現(xiàn)得淋漓盡致。禮來也是率先將非共價BTKi的適應(yīng)癥，從CLL擴展至更具侵襲性的實體淋巴瘤類型的藥企。

Clinical Trials數(shù)據(jù)顯示，截止目前，禮來以獨家申辦或合作形式進(jìn)行的Pirtobrutinib臨床研究共44個項目，覆蓋CLL、SLL、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）等多種血液瘤適應(yīng)癥。

除此之外，禮來還在聯(lián)合治療的組合中不斷推進(jìn)臨床驗證，尤其在將國內(nèi)權(quán)益授權(quán)給信達(dá)生物后，Pirtobrutinib的臨床試驗隊伍還在擴大，其聯(lián)合亞盛的BCL-2抑制劑APG-2575治療R/R DLBCL的探索性研究已在招募中。

國內(nèi)方面，和黃醫(yī)藥的非共價BTKi也在積極突破。近日，和黃醫(yī)藥正式啟動了其非共價BTKi HMPL-760聯(lián)合R-GemOx方案在R/R DLBCL患者中的3期臨床試驗。

DLBCL是成人非霍奇金淋巴瘤中的常見亞型，但尚無針對該適應(yīng)癥的BTKi獲批。目前進(jìn)度最快的是阿斯利康的共價BTK抑制劑Calquence，正開展針對未經(jīng)過治療DLBCL患者的3期臨床。而針對復(fù)發(fā)/難治或攜帶C481S突變的DLBCL患者群體，臨床試驗寥寥無幾。

當(dāng)然，HMPL-760不是盲目推進(jìn)，其在AACR 2023公布的一項針對多淋巴瘤適應(yīng)癥的1期臨床研究顯示，7例DLBCL患者中有4例實現(xiàn)緩解，其中1例達(dá)到完全緩解，初步驗證了HMPL-760在DLBCL治療中的潛力。

總體來看，非共價BTKi正逐步擺脫耐藥補位者的局限。從療效、適應(yīng)癥拓展到未來的市場價值突破，非共價BTKi的出現(xiàn)，不僅延長了BTK靶點的生命周期，也為血液腫瘤的帶來了新的可能性。

非共價BTKi超進(jìn)化

盡管禮來、默沙東目前在非共價BTKi市場中占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢，但技術(shù)迭代尚未封頂，后續(xù)玩家正在嘗試通過技術(shù)優(yōu)化與適應(yīng)癥拓展策略，謀求更多突破。

例如翰森制藥的HBC-12551，通過結(jié)構(gòu)導(dǎo)向藥物設(shè)計策略，巧妙引入芐醇結(jié)構(gòu)單元，精準(zhǔn)捕獲與BTK蛋白Cys481主鏈酰胺的氫鍵相互作用，顯著提升化合物的靶點親和力與細(xì)胞活性。臨床前研究顯示該藥對野生型BTK、C481S耐藥突變均保持高效抑制，對比Pirtobrutinib活性增強了約4–5倍。

麓鵬制藥的洛布替尼則通過機制創(chuàng)新實現(xiàn)跨代際突破。

第四代BTKi洛布替尼是全球首個兼具共價與非共價可逆雙重作用機制的BTKi，這種雙持設(shè)計既能抑制野生型BTK，又能有效克服C481、T474I、L528W多突變耐藥。

在適應(yīng)癥選擇上，洛布替尼選擇切入當(dāng)前BTKi尚未有效覆蓋的難治性腫瘤，其中針對復(fù)發(fā)/難治非生發(fā)中心型（R/R non-GCB）DLBCL患者的1期研究顯示，洛布替尼治療后ORR達(dá)57.8%，CR占比達(dá)到31.3%。若單獨分析接受3線以上治療的患者，其ORR達(dá)到68.8%。

2026年1月16日，麓鵬制藥注冊了洛布替尼頭對頭禮來Pirtobrutinib治療R/R CLL/SLL的全球3期臨床試驗，競爭意圖明顯。

與此同時，非共價BTKi的臨床價值還在向腫瘤治療之外的領(lǐng)域延展。

在這一賽道上，羅氏的Fenebrutinib進(jìn)度最快。3月2日，羅氏宣布Fenebrutinib在治療多發(fā)性硬化癥的三項3期臨床試驗均取得積極成果。

國內(nèi)方面，2024年8月8日，翰森制藥以7.29億元總付款獲得洛布替尼的非腫瘤適應(yīng)癥權(quán)益，進(jìn)一步挖掘洛布替尼的潛力。

從解決耐藥到拓展至高侵襲淋巴瘤、自免適應(yīng)癥，非共價BTKi的進(jìn)擊之路不是偶然，而是臨床未滿足需求與藥物研發(fā)技術(shù)共同推進(jìn)的必然結(jié)果。

而眼下，代際之間的頭對頭臨床較量也正加速鋪展開來，BTK抑制劑的研發(fā)進(jìn)化之路，還遠(yuǎn)未結(jié)束。