越來越多的證據(jù)表明，炎癥增強(qiáng)與抑郁癥的行為病理機(jī)制相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，給予炎癥刺激可導(dǎo)致動機(jī)缺陷，其機(jī)制與腹側(cè)紋狀體激活減弱有關(guān)并伴隨多巴胺（DA）可用性和釋放減少。然而，炎癥引發(fā)多巴胺功能障礙的潛在機(jī)制仍未知。

2026年1月14日，埃默里大學(xué)Zhexing Wen在Neuropsychopharmacology發(fā)表 ：Synaptic effects of interleukin-6 on human iPSC-derived dopaminergic neurons，揭示了白細(xì)胞介素-6對人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的多巴胺能神經(jīng)元的突觸作用。

作者研究了炎癥因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）對健康男性和女性志愿者來源的人iPSC多巴胺能神經(jīng)元的影響，發(fā)現(xiàn)顯著的性別差異：在女性神經(jīng)元中，IL-6抑制多巴胺釋放、降低神經(jīng)元放電、減緩?fù)挥|囊泡運輸并減少?？吭谕挥|前膜的囊泡密度，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)也支持這一抑制性表型；而在男性神經(jīng)元中，IL-6反而誘導(dǎo)一種代償性反應(yīng)，表現(xiàn)為突觸囊泡運輸速度和密度增加、突觸前終末結(jié)構(gòu)增強(qiáng)。這種保護(hù)效應(yīng)由長鏈非編碼RNA MIAT 介導(dǎo)，當(dāng)在男性神經(jīng)元中敲除MIAT后IL-6的有害效應(yīng)顯現(xiàn)，包括多巴胺釋放減少、放電減弱和囊泡停靠下降。此外，JAK抑制劑巴瑞替尼可有效逆轉(zhuǎn)IL-6對女性神經(jīng)元的抑制作用。該研究揭示了炎癥對多巴胺能神經(jīng)元的作用具有性別特異性機(jī)制，并為高炎癥狀態(tài)抑郁癥的精準(zhǔn)抗炎治療提供了潛在藥理靶點。

圖一 IL-6 降低女性多巴胺能神經(jīng)元的多巴胺釋放和神經(jīng)活動

為在人類特異性模型中研究炎癥對多巴胺能神經(jīng)元的影響，作者從3名男性和3名女性健康供體的iPSC分化出多巴胺能神經(jīng)元（培養(yǎng)8周），這些神經(jīng)元表達(dá)典型標(biāo)志物（如TH、NURR1、VMAT2）并攜帶IL-6受體（IL-6R）且IL-6處理后IL-6R表達(dá)進(jìn)一步升高。

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結(jié)果：

功能實驗顯示：在女性神經(jīng)元中，IL-6（5 ng/mL，24小時）顯著減少多巴胺釋放（ELISA檢測）并抑制電活動（MEA記錄：放電頻率、簇發(fā)放等均下降）； 在男性神經(jīng)元中，IL-6對多巴胺釋放和放電均無顯著影響；兩性神經(jīng)元的基礎(chǔ)活性相當(dāng)，排除了先天差異。關(guān)鍵的是，同時給予JAK抑制劑巴瑞替尼可完全逆轉(zhuǎn)IL-6對女性神經(jīng)元的抑制作用，表明該效應(yīng)依賴IL-6下游信號通路。綜上，IL-6對人多巴胺能神經(jīng)元的作用存在顯著性別差異：僅在女性中產(chǎn)生抑制效應(yīng)，且可通過巴瑞替尼干預(yù)，提示炎癥相關(guān)神經(jīng)精神疾?。ㄈ缫钟舭Y）的治療需考慮性別因素。

圖二 IL-6在女性中引發(fā)突觸囊泡功能缺陷，而在男性中則誘導(dǎo)代償性表型

為探究IL-6如何影響多巴胺釋放，作者通過延時成像追蹤表達(dá)EGFP標(biāo)記VMAT2的突觸囊泡動態(tài)。

結(jié)果：

發(fā)現(xiàn)IL-6處理后，女性多巴胺能神經(jīng)元中囊泡運輸顯著減慢，而男性神經(jīng)元中反而加快。透射電子顯微鏡分析進(jìn)一步顯示：在女性神經(jīng)元中，IL-6顯著降低?？坑谕挥|前膜的囊泡密度，但對總囊泡數(shù)量和大小無影響；而在男性神經(jīng)元中，IL-6則增加末梢囊泡總數(shù)、減小囊泡直徑，?？磕遗菸词苡绊?，提示存在代償機(jī)制。此外，免疫染色結(jié)果顯示，IL-6處理后男性神經(jīng)元的突觸前末梢密度（SYN1陽性點），而女性神經(jīng)元無變化。值得注意的是，JAK抑制劑巴瑞替尼可將所有IL-6誘導(dǎo)的囊泡和突觸結(jié)構(gòu)改變逆轉(zhuǎn)至基線水平。這些結(jié)果表明，IL-6對多巴胺能神經(jīng)元突觸功能的影響具有鮮明性別差異：女性表現(xiàn)為功能抑制，男性則激活代償性適應(yīng)。

圖三 MIAT調(diào)控參與多巴胺釋放調(diào)控和IL-6信號通路的相關(guān)基因

為探究長鏈非編碼RNA MIAT如何介導(dǎo)IL-6的性別特異性作用，作者檢測了多巴胺傳遞和炎癥信號相關(guān)基因的表達(dá)。

結(jié)果：

在基線狀態(tài)下，男性多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）和突觸蛋白SNAP23的表達(dá)顯著高于女性，但敲除MIAT后，這些性別差異消失；同時，男性原本較低的JAK1（IL-6信號關(guān)鍵分子）表達(dá)在MIAT缺失后升高，而IL-6受體（IL-6R）的基礎(chǔ)表達(dá)則在MIAT敲除后顯著上調(diào)。值得注意的是，盡管IL-6處理通常會提高兩性神經(jīng)元中的IL-6R水平，但這一反應(yīng)在MIAT缺失的男性神經(jīng)元中被削弱。綜上，MIAT通過調(diào)控IL-6信號通路和多巴胺相關(guān)基因的表達(dá)，幫助男性神經(jīng)元維持更強(qiáng)的突觸功能和更適度的炎癥響應(yīng)，從而促成其對IL-6的代償性適應(yīng)，而女性因缺乏這種MIAT介導(dǎo)的調(diào)節(jié)，更易受到IL-6的抑制作用。

總之，本研究首次揭示IL-6對女性多巴胺能神經(jīng)元具有抑制作用，而在男性中則誘導(dǎo)代償性適應(yīng)，這種性別二態(tài)性可能與女性抑郁癥高發(fā)相關(guān)。長鏈非編碼RNA MIAT 是這一差異的關(guān)鍵調(diào)控因子，可能在男性神經(jīng)元中發(fā)揮抗炎作用。更重要的是，JAK抑制劑巴瑞替尼可逆轉(zhuǎn)IL-6引起的神經(jīng)功能缺陷，為高炎癥狀態(tài)抑郁癥的性別精準(zhǔn)抗炎治療提供了新思路和潛在臨床路徑。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02320-y

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