防走失，電梯直達(dá)安全島

來(lái)源：世界科學(xué)

作者：蔣篤繪(編譯 )

科學(xué)界不清楚地球上第一個(gè)生物是如何誕生的，也不了解第一個(gè)生命分子的身份和起源過(guò)程。

但越來(lái)越多證據(jù)提示我們，關(guān)于生命起源的關(guān)鍵線索似乎要從朊病毒身上尋找，因?yàn)樗钠嫣貙傩钥梢匝a(bǔ)足生命起源假說(shuō)中最令人困惑的矛盾部分。

長(zhǎng)期致力于研究腦部病毒感染和神經(jīng)退行性疾病的朊病毒蛋白專家米歇爾·布拉希克(Michel Brahic)撰寫長(zhǎng)文，以朊病毒為主線，描繪了地球生命起點(diǎn)的眾多可能性。

生命是什么？

既生又死的薛定諤貓代表了量子力學(xué)與經(jīng)典直覺間的沖突，而生命系統(tǒng)似乎與物理定律相悖。這是薛定諤在其1944年著作《生命是什么？》(

What Is Life?

關(guān)于生命，時(shí)至今日仍無(wú)確切定義。學(xué)界普遍認(rèn)為生命至少需滿足兩個(gè)條件：新陳代謝和繁殖。

那么，新陳代謝的起源又是什么呢？生物繁殖究竟是雞生蛋還是蛋生雞？數(shù)十億年前的化學(xué)物質(zhì)到底如何演變?yōu)樯?/p>

探討生命起源時(shí)的爭(zhēng)議與思索生命定義時(shí)的困惑一樣多。

最近，一種令人意外的“生命催化劑”浮出水面。它竟然是傳遞致命疾病的奇特蛋白質(zhì)——朊病毒！

朊病毒最初為人所知的身份是庫(kù)魯病和羊癢病等傳染性神經(jīng)退行性疾病的元兇。不過(guò)現(xiàn)已明確，朊病毒并非某種罕見“毒物”，而是許多生物體內(nèi)的“?？汀?，對(duì)從免疫系統(tǒng)到記憶形成的一系列關(guān)鍵過(guò)程施以關(guān)鍵影響。或許，它們也是生命起源之謎中的關(guān)鍵拼圖？

生命的兩大基本特征：

新陳代謝和繁殖

簡(jiǎn)言之，新陳代謝就是生物體從環(huán)境處攝取有用分子并排出廢物。生命無(wú)法不新陳代謝，新陳代謝使生物獲得能量，從而生長(zhǎng)、存續(xù)和響應(yīng)環(huán)境。

當(dāng)然，只做到存續(xù)還不夠，生命必須有繁殖的能力。正如法國(guó)生物學(xué)家弗朗索瓦·雅各布(Fran?ois Jacob)在其著作《生命的邏輯》(

The Logic of Life

在生命史的最早期階段，繁衍的意義僅是分子自我復(fù)制或通過(guò)與其他分子相互作用而被復(fù)制。自然規(guī)律注定了退化分解是常態(tài)，唯有不斷復(fù)制，才可于退化中得以延續(xù)。倘若未曾出現(xiàn)擁有新陳代謝與復(fù)制能力的分子，生命便無(wú)從發(fā)端。

分子遺傳學(xué)研究表明，地球上的已知所有生命都源自約40億年前出現(xiàn)的一種有機(jī)體，即所謂的“最后共同祖先”(LUCA)。

地球年齡約45億年。在其形成之初的5億年間，或者說(shuō)，在“前生命時(shí)代”(prebiotic era)里，先出現(xiàn)簡(jiǎn)單的有機(jī)分子，而后分子越發(fā)復(fù)雜，甚至自發(fā)地合成并組裝為更大型的復(fù)合體，最終，出現(xiàn)了原始的單細(xì)胞LUCA，地球也就此步入生命時(shí)代。

我們知道，生命的核心功能分子包括多糖、?脂質(zhì)?、蛋白質(zhì)和核酸?(RNA和DNA)。對(duì)生物學(xué)家而言，探尋生命起源不止于明確LUCA的身份，更應(yīng)深入小分子演變?yōu)長(zhǎng)UCA的漫長(zhǎng)過(guò)程，尤其要找到第一個(gè)出現(xiàn)的生命核心分子——如果說(shuō)LUCA是第一個(gè)生命實(shí)體，那么該分子就代表生命世界的創(chuàng)世起點(diǎn)(下文簡(jiǎn)稱“起點(diǎn)分子”)。

學(xué)界從未停止關(guān)于起點(diǎn)分子的爭(zhēng)論。RNA曾是熱門候選，因?yàn)槟承┖颂呛怂峥赡芫邆渥晕覐?fù)制能力。但這些分子似乎太不穩(wěn)定，難以演化成生命。另一種可能是蛋白質(zhì)，但無(wú)法自我復(fù)制似乎是不可逾越的局限。

生命誕生之地：

淺池or深海熱泉

斯坦利·米勒(Stanley Miller)是首批尋找生命起點(diǎn)分子的學(xué)者之一。

1950年代，他以博士生身份加入芝加哥大學(xué)化學(xué)家兼諾貝爾獎(jiǎng)得主哈羅德·尤里(Harold Urey)的實(shí)驗(yàn)室。米勒成功說(shuō)服本不情愿的尤里允許驗(yàn)證自己的假說(shuō)：生命起源于富含鹽分的池塘，那時(shí)大氣層充滿氫氣、氨氣和甲烷，而閃電提供了必需能量。

為此，他建造了一套重現(xiàn)上述條件的裝置。經(jīng)過(guò)持續(xù)數(shù)日的放電，他發(fā)現(xiàn)有多種氨基酸形成，而且它們與作為如今蛋白質(zhì)的基本組成單位的氨基酸并無(wú)差別。該發(fā)現(xiàn)后被《科學(xué)》雜志報(bào)道，并成為生物學(xué)經(jīng)典，得名“米勒-尤里實(shí)驗(yàn)”(Miller-Urey experiment，不過(guò)當(dāng)時(shí)尤里為讓米勒獨(dú)享榮譽(yù)而婉拒在論文中署名)。

自那以后，關(guān)于生命起源地點(diǎn)的理論層出不窮。淺池起源說(shuō)至今仍受到部分學(xué)者推崇。他們認(rèn)為，地球自轉(zhuǎn)導(dǎo)致了富含紫外線的白晝與黑夜規(guī)律交替，以及溫度高低的周期變化——進(jìn)而造就“合成-淬滅”的化學(xué)反應(yīng)循環(huán)。這正是穩(wěn)定生成復(fù)雜有機(jī)分子所需的條件。

出現(xiàn)在美國(guó)黃石公園熱泉中的微生物群落，為“地球早期生命可能誕生于淺水池塘”的假說(shuō)提供了佐證

當(dāng)前多數(shù)專家認(rèn)為生命始于海洋中的熱液噴口或溫泉，因?yàn)槟抢锏臏囟?、壓力和化學(xué)成分更利于分子形成。按照深海起源論的設(shè)想，熱液噴口與周圍冷海水之間的急劇溫差構(gòu)成了必要的淬滅條件。

需要說(shuō)明的是，雖然米勒實(shí)驗(yàn)產(chǎn)出了氨基酸，提供了“生命起點(diǎn)分子是某種蛋白質(zhì)”的可能性，而且也有其他實(shí)驗(yàn)取得類似結(jié)果，但現(xiàn)今主流觀點(diǎn)更偏向“RNA先于蛋白質(zhì)出現(xiàn)”“RNA開創(chuàng)了生命世界”。

RNA世界假說(shuō)：

更為主流卻根基不穩(wěn)

RNA世界假說(shuō)最早追溯至1960年代，可謂歷久彌新；當(dāng)代學(xué)者仍將其視作經(jīng)典，原因之一是它能同時(shí)闡明前文介紹的生命兩大要素，即新陳代謝和繁殖的由來(lái)。提出該理論的多位學(xué)者都極富聲望，其中包括DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的共同發(fā)現(xiàn)者之一克里克。

RNA是由核苷酸單元構(gòu)成的線性分子，每個(gè)核苷酸包含兩種堿基以及一種糖類，前者是嘌呤和嘧啶，后者則為核糖。根據(jù)RNA世界假說(shuō)，這些有機(jī)組件自發(fā)形成，后連接成RNA鏈。線性RNA分子能折疊為三維結(jié)構(gòu)，這帶來(lái)了具備酶功能的核酶分子。其重要性不言而喻。

許多生化反應(yīng)必須仰賴酶的催化，沒有酶就沒有新陳代謝。現(xiàn)代生物體內(nèi)的大多數(shù)酶都是蛋白質(zhì)，不過(guò)也有一部分以核酶形式存在。

支撐RNA世界假說(shuō)的另一論據(jù)在于：RNA類似DNA，能編碼遺傳信息；這正是達(dá)爾文進(jìn)化論的基礎(chǔ)。RNA鏈中核苷酸的排列順序形成遺傳密碼，密碼在分子復(fù)制時(shí)得以傳遞。

RNA分子復(fù)制當(dāng)然也需要聚合酶參與。雖然現(xiàn)代生物的RNA聚合酶都是蛋白質(zhì)，但正如假說(shuō)所推定的，在尚未出現(xiàn)蛋白質(zhì)的RNA世界里，某些核酶發(fā)揮了RNA聚合酶的功能。

多位科學(xué)家曾嘗試重建這類核酶。以2023年的一項(xiàng)工作為例：德國(guó)研究人員安娜萊娜·薩爾迪特(Annalena Salditt)等人創(chuàng)建出能復(fù)制短鏈RNA分子的核酶，這種核酶甚至能復(fù)制自己，從而增殖！更有研究者設(shè)計(jì)出精妙實(shí)驗(yàn)，證明原始核酶會(huì)發(fā)生突變，獲得新的酶活性。

另一方面，我們無(wú)法忽視RNA世界假說(shuō)的顯著缺陷。最突出的問題是RNA分子在水環(huán)境里極不穩(wěn)定，換言之，身處生命起源環(huán)境下的它們會(huì)快速降解。若要存續(xù)，它們離不開蛋白質(zhì)保護(hù)，但假說(shuō)又限定了RNA世界起初并無(wú)蛋白質(zhì)。

為突破悖論，部分學(xué)者提供備選方案：RNA分子所獲得的保護(hù)，可通過(guò)其緊密折疊結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)，或以結(jié)合黏土等天然物質(zhì)的方式達(dá)成。

另有專家認(rèn)為，RNA的不穩(wěn)定性問題，以及核苷酸自發(fā)合成相較于氨基酸合成的困難程度，動(dòng)搖了RNA世界假說(shuō)的根基。他們主張蛋白質(zhì)才是最先形成的生命分子。

蛋白質(zhì)世界假說(shuō)：

易闡釋、有實(shí)證但受困于悖論

1950年代的米勒實(shí)驗(yàn)表明，在模擬地球原始湯的條件下，氨基酸可自發(fā)形成。后來(lái)又有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)反復(fù)證實(shí)這點(diǎn)，包括展示氨基酸在海底熱液噴口和溫泉等環(huán)境下自發(fā)生成的工作。此外，在重現(xiàn)前生命條件的實(shí)驗(yàn)中，氨基酸相互連接形成了類似現(xiàn)代蛋白質(zhì)的鏈狀結(jié)構(gòu)。

何為地球原始湯

在早期地球的海洋中，有富含氨基酸、核苷酸等有機(jī)分子的混合溶液，這些分子通過(guò)閃電、紫外線之類的非生物過(guò)程形成。這種地球原始湯或許就是生命化學(xué)起源的反應(yīng)器。

何為前生命條件

指生命出現(xiàn)之前(約40億年前)地球的物理化學(xué)環(huán)境，包括原始大氣、高溫、頻繁的閃電與輻射、活躍的熱液活動(dòng)等。這些條件被認(rèn)為能驅(qū)動(dòng)簡(jiǎn)單無(wú)機(jī)物向氨基酸、核苷酸等復(fù)雜生命前體分子的非生物合成。

上述內(nèi)容可用作解釋蛋白質(zhì)生命起源的有力實(shí)證。相比之下，描繪RNA世界就難太多了。RNA由其基本單元核苷酸彼此連接而成，核苷酸由堿基和核糖組裝得到，堿基與核糖需自發(fā)形成——在模擬地球最初5億年環(huán)境的實(shí)驗(yàn)室條件下，這套反應(yīng)鏈從未實(shí)現(xiàn)。

如果認(rèn)定先有蛋白質(zhì)，我們還可輕松解釋新陳代謝的起源。因?yàn)榈厍蛏弦阎拿笌缀醵际堑鞍踪|(zhì)，先有蛋白質(zhì)意味著先有酶，先有酶意味著先有新陳代謝。

不過(guò)繁殖的起源就成了難題。以當(dāng)前生物學(xué)視角看，攜帶遺傳信息的RNA是蛋白質(zhì)合成的藍(lán)圖，核酶則是氨基酸連接形成肽鏈的催化劑；在尚無(wú)RNA的世界里，純蛋白質(zhì)生命形式如何復(fù)制增殖？正是此悖論令RNA世界假說(shuō)長(zhǎng)期占據(jù)主導(dǎo)地位。好在，朊病毒最近帶來(lái)了破局思路。

朊病毒的擴(kuò)散之道

成為蛋白質(zhì)世界的創(chuàng)世模式

朊病毒是一類可引發(fā)羊癢病、牛海綿狀腦病(“瘋牛病”)及人類克雅氏病等神經(jīng)退行性疾病的特殊感染性因子。我的同事斯坦利·普魯西納(Stanley Prusiner)在1980年代發(fā)現(xiàn)，朊病毒僅由單一蛋白質(zhì)構(gòu)成，不含核酸，通過(guò)誘導(dǎo)宿主體內(nèi)正常的蛋白質(zhì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊而實(shí)現(xiàn)“增殖”，并非嚴(yán)格意義上的病毒。(普魯西納也是朊病毒的命名者。)

“蛋白質(zhì)具有傳染性”這一觀點(diǎn)曾引發(fā)學(xué)界震動(dòng)。近年來(lái)，科學(xué)家還在帕金森病和阿爾茨海默病等常見神經(jīng)退行性疾病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了所謂的“類朊病毒”；這些蛋白與普魯西納最初發(fā)現(xiàn)的朊病毒不同，且不具備人際傳播性。

朊病毒會(huì)導(dǎo)致牛海綿狀腦病，引發(fā)大腦蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊。上圖中的研究人員正在檢查受感染腦組織的切片

大家意識(shí)到，類朊病毒蛋白實(shí)際上廣泛存在于從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物的各類生物體內(nèi)，由此可知它們?cè)谏莼^(guò)程中發(fā)揮了重要功能。一部分功能已然明確：酵母菌利用類朊病毒蛋白適應(yīng)食物環(huán)境變化；哺乳動(dòng)物的神經(jīng)元通過(guò)類朊病毒蛋白建立長(zhǎng)期記憶；免疫細(xì)胞則利用它們對(duì)抗病毒。

如前文所述，特殊的折疊方式是朊病毒和類朊病毒有別正常蛋白質(zhì)的關(guān)鍵；或許，這也會(huì)成為蛋白質(zhì)世界假說(shuō)的基石。

蛋白質(zhì)是由氨基酸通過(guò)肽鍵連接而成的長(zhǎng)鏈。氨基酸共有20種，每一種的化學(xué)結(jié)構(gòu)各不相同，其組成的鏈結(jié)構(gòu)在排列次序和序列長(zhǎng)度上可以千差萬(wàn)別，長(zhǎng)鏈還可折疊出α-螺旋、β-折疊之類的二級(jí)結(jié)構(gòu)，二級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步盤曲折疊形成三維空間結(jié)構(gòu)……因此自然界的蛋白質(zhì)種類十分豐富。

要發(fā)揮特定生物功能，比如某些酶的催化功能，蛋白質(zhì)鏈必須折疊出非常精確的造型。

朊病毒屬于固有無(wú)序蛋白，無(wú)法自發(fā)折疊成固定的三維結(jié)構(gòu)，而是持續(xù)不斷地折疊-展開-再折疊，擺出千變?nèi)f化的不穩(wěn)定構(gòu)象，每種形態(tài)僅維持毫秒級(jí)時(shí)間。

若求某款穩(wěn)定的折疊造型，需找來(lái)一位“伙伴”——通常是另一種蛋白質(zhì)——使它們發(fā)生相互作用。而對(duì)朊病毒或類朊病毒蛋白而言，這個(gè)配合對(duì)象必須是自己的“備份”，恰好處于與自己一模一樣的不穩(wěn)定構(gòu)象，二者結(jié)合形成穩(wěn)定配對(duì)體后，會(huì)繼續(xù)招募更多具有相同構(gòu)象的不穩(wěn)定蛋白并將其穩(wěn)定化。

這種被稱為“自模板化”(self-templating)的過(guò)程會(huì)形成?如疊盤子般的重復(fù)性蛋白堆疊結(jié)構(gòu)。最終，朊病毒蛋白聚集體會(huì)以長(zhǎng)長(zhǎng)的纖維絲形態(tài)呈現(xiàn)，可通過(guò)電子顯微鏡觀察結(jié)構(gòu)。當(dāng)纖維絲斷裂時(shí)，會(huì)產(chǎn)生能引發(fā)更多纖維絲形成的“種子”。這意味著蛋白質(zhì)在自我復(fù)制。

有趣的是，實(shí)驗(yàn)表明上述纖維絲極度耐受惡劣環(huán)境，包括深海熱液噴口和溫泉。研究人員曾嘗試用自發(fā)生成的氨基酸合成蛋白質(zhì)鏈，結(jié)果成功構(gòu)建出此類纖維絲，比如2010年劍橋大學(xué)杰奎·卡納爾(Jacqui Carnall)等人的工作：他們創(chuàng)造的蛋白質(zhì)呈纖維絲形態(tài)，表現(xiàn)出類朊病毒特性，能產(chǎn)生“種子”，實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制。后續(xù)多項(xiàng)研究更證明自發(fā)形成的蛋白質(zhì)纖維絲可具備廣泛酶活性。

有科學(xué)家基于種種新發(fā)現(xiàn)提出：蛋白質(zhì)世界可能早于RNA世界出現(xiàn)。

由于這些蛋白質(zhì)源自環(huán)境中自發(fā)形成的氨基酸的隨機(jī)組裝，故氨基酸序列和分子尺寸的多樣性必然極為豐富。碰巧的是，某些序列的蛋白質(zhì)有能力形成具備類朊病毒特性的纖維絲；它們自我復(fù)制，在環(huán)境里不斷擴(kuò)增，其中一部分還有多種酶活性，或可用作RNA合成所需的催化劑！

經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)演變，蛋白質(zhì)家族規(guī)模足夠大了，酶活性種類足夠豐富了，LUCA的形成就有了基礎(chǔ)。

RNA與蛋白質(zhì)“融合”創(chuàng)世？

LUCA出現(xiàn)之時(shí)，已具備高效合成蛋白質(zhì)與繁殖的機(jī)制。它有RNA，也能將RNA編碼的遺傳信息翻譯為蛋白質(zhì)；而核糖體作為翻譯工作的場(chǎng)所，由蛋白質(zhì)與RNA共同構(gòu)成。

從細(xì)菌到人類，所有LUCA的后代都使用核糖體。所有生物都依靠由RNA構(gòu)成的核酶將氨基酸連接成蛋白質(zhì)。更關(guān)鍵的是，所有現(xiàn)存生物核糖體內(nèi)的核酶幾乎完全一致，在演化上極度保守，這大概是其獨(dú)特性造就的結(jié)果。

這些核酶的獨(dú)特性在于：蛋白質(zhì)酶通常對(duì)底物具有高度特異性，但它們能作用于全部20種結(jié)構(gòu)各異、位置不同的氨基酸。

核糖體是蛋白質(zhì)與RNA協(xié)作的奇妙產(chǎn)物。學(xué)界尚不知曉這種協(xié)作始于何時(shí)，不過(guò)已就此疑問提出一項(xiàng)巧妙的新假說(shuō)。

新理論甚至化解了“先有蛋白質(zhì)還是先有RNA”的艱難抉擇，因?yàn)樗J(rèn)為蛋白質(zhì)與RNA一同組成了生命起點(diǎn)，二者協(xié)作方可創(chuàng)世：

原始地球上曾自發(fā)形成多個(gè)RNA世界和類朊病毒蛋白質(zhì)世界，其中僅有少數(shù)能在嚴(yán)酷環(huán)境下存續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。在某些情況下，蛋白質(zhì)世界與RNA世界發(fā)生重疊，RNA分子因與蛋白質(zhì)相互作用獲得穩(wěn)定性。

在各類RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體中，有一種形成了原始核糖體，進(jìn)而啟動(dòng)高效的蛋白質(zhì)合成機(jī)制。RNA-蛋白質(zhì)融合世界還通過(guò)結(jié)合其他自發(fā)形成的有機(jī)分子(包括脂質(zhì))，產(chǎn)生了膜包被的結(jié)構(gòu)。另一方面，DNA出現(xiàn)，以基因形式儲(chǔ)存蛋白質(zhì)序列信息，幫助這些原始細(xì)胞增殖……

直到某個(gè)前生命時(shí)代的化學(xué)組合，在分裂與演化方面尤為出眾，最終成為L(zhǎng)UCA，地球正式步入生命世界。

LUCA從地球原始湯中誕生被視作可能性不足十億分之一的極低概率事件。而LUCA以外的生命形式或許曾經(jīng)出現(xiàn)，但因缺乏穩(wěn)定性而消亡。LUCA很可能是在強(qiáng)大演化選擇壓力下，從嚴(yán)酷生存競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出的幸運(yùn)兒。當(dāng)然，我們也無(wú)法排除地球上現(xiàn)存其他生命形式的可能。或許，某處巖石縫隙里就藏著非LUCA家族的微生物群落。

資料來(lái)源：

A sinister, deadly brain protein could reveal the origins of all life